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【摘要】 目的 观察恩替卡韦联合软肝胶囊治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的临床疗效 方法 选择78例慢性乙型肝炎肝纤维化患者，随机分为两组。中西结合治疗组采用恩替卡韦联合软肝胶囊治疗,对照组采用单药恩替卡韦治疗,疗程48周。观察两组患者治疗前后的症状体征、肝功能、HBV-M、HBVDNA、血常规、肝纤维化指标及肝脏彩超变化。 结果中西结合治疗组患者治疗后乏力、纳差及肝区痛改善情况明显高于对照组(P<0.05);ALT、GGT下降均优于对照组(P<0.05);白细胞血小板降低改善情况优于对照组(P<0.05)；但治疗后两组腹胀情况,AST、TBIL、ALB、HBVDNA转阴率及 HBeAg转阴情况比较差异无统计学意义(P>0.05); 中西结合治疗组肝纤维化指标降低较对照组明显(P<0.05);联合组门静脉内径及脾脏厚度缩小也优于对照组(P<0.05)。结论 恩替卡韦联合软肝胶囊治疗慢性乙型肝炎肝纤维化具有较好的临床效果。
【关键词】 恩替卡韦;软肝胶囊;治疗;慢性乙型肝炎;肝纤维化;疗效
【中图分类号】R4【文献标识码】B【文章编号】1671-8801（2014）06-0063-03
1对象与方法
1.1研究对象 2011 年 7 月 -2013 年 12月我院肝病科收治的慢性乙型肝炎肝纤维化患者 78 例,男 49 例，女 29例,年龄 34~63 岁,平均年龄(47.2 ±18.5)岁。研究对象满足慢性乙型肝炎纤维化或肝硬化诊断标准[1]。乙型肝炎病史≥6个月，血清HBsAg(+)；纤维化血清学指标[透明质酸(HA)、层粘连蛋白(LN)、III型前胶原肽(P-III．P)及IV型胶原(Ⅳ-c)]至少两项高于正常值或肝组织纤维化病理分期为S1～S4；患者诊断符合慢性乙型肝炎防治指南(2010版)诊断标准[2] 1。研究对象符合抗病毒治疗适应证：①HBeAg(+)，HBV DNA≥105拷贝／ml；HBeAg(一)，HBV DNA≥104拷贝／ml。②ALT≥2×ULN(正常值上限)。③ALT≤2×ULN，但肝组织学显示Knodell HAI≥4，或炎症坏死≥G2，或肝纤维化≥S2。排除标准:酒精性、药物性、遗传性、免疫性或其他病毒性肝脏疾病，CHB重叠其他肝炎病毒感染；
合并严重心脑血管、肾脏、内分泌、神经系统及精神疾病的患者；妊娠或哺乳期妇女；研究对象无抗病毒指针。研究病例从1-78号编号，应用SAS软件随机分为中西结合治疗组和西药组。
1.2治疗方法 所有患者在常规护肝及支持治疗的基础上,中西结合治疗组给予恩替卡韦分散片(江苏正大天晴药业股份有限公司)0.5 mg,1 次 /d,软肝胶囊(湖南浏阳市中医院制)1.5 g/ 次,3 次 /d;对照组给予恩替卡韦加中药安慰剂治疗 疗程48周
1.3观察指标 观察乏力、纳差、腹胀及肝区痛等症状体征;肝功能采用日本AU640型全自动生化分析仪检测;HBV-M检测采用 ELISA法,血清 HBVDNA检测采用荧光定量 PCR法检测;肝纤维化指标采用放射免疫法检测;腹部彩超使用德国西门子公司彩色多普勒超声诊断仪检测。
1.4统计学方法 应用 SPSS 16.0 软件进行统计分析,数据处理采用t检验和卡方检验 P<0.05 为差异有统计学意义。
2结果
2.1两组患者治疗前后症状体征改善情况 中西结合治疗组乏力、纳差及胁痛改善率分别为 84.6%、87.2%和89.7%,显著高于西药组 58.9%、56.4%和 64.1%,差异有统计学意义(P<0.05),但腹胀改善情况差异不明显(P>0.05,见表 1)
表 1 两组患者治疗前后症状体征好转情况 例(%)
分组 例数 乏力好转 腹胀好转 纳差好转 胁痛好转
中西结合组
西药组 39
39 33（84.6）△
23（58.9） 31（79.4）
24（61.5） 34（87.2）△
22（56.4） 35（89.7）△
25（64.1）
与对照组比较,△P<0.05
2.2 两组患者治疗前后肝功能变化情况 两组治疗后 AL、GGT的改善差异有统计学意义(P<0.05),AST、TBIL、ALB间比较差异无统计学意义(P>0.05),同组患者治疗前后 ALT、AST、GGT、TBIL、ALB比较差异有统计学意义(P<0.05,见表2)
表 2 两组患者治疗前后肝劝能变化情况
分组 ALT(U/L) AST(U/L) GGT(U/L) TBIL（umoI/L) ALB(g/L)
中西结合组
西药组
治疗前
治疗后
治疗前
治疗后 120.3±59.8
28.9±19.5△＊
103.5±56.9
40.3±22.8△ 88.5±50.6
33.5±20.4△
78.3±43.5
35.3±26.3△ 92.5±68.5
55.2±26.9△＊
88.6±53.6
62.3±33.5△ 47.6±23.2
18.9±12.3△
50.6±24.6
20.3±11.7△ 32.5±3.5
38.5±4.2△
33.0±3.4
38.8±4.0△
与同组治疗前比较,△P<0.05,与对照组治疗后比较＊P<0.05。
2.3两组患者治疗前后肝纤维化指标变化情况中西结合组组治疗后各项指标较治疗前有显著改善(P<0.05),中西结合治疗组较西药组治疗后肝纤维化指标差异亦有统计学意义(P<0.05,见表 3)
表 3 两组患者治疗前后肝纤维化指标变化情况(X±S. ng/mL)
分组 HA LN PC- III
IV-C
中西结合组
西药组
治疗前
治疗后
治疗前
治疗后 301.3±100.8
96.5±48.5△＊
296.5±98.9
197.3±73.8△ 177.5±85.6
86.5±34.4△＊
189.6±88.5
140.6±69.6△ 165.3±82.5
88.5±56.2△＊
170.4±88.6
148.3±66.5 125.6±58.5
68.5±25.8△＊
126.8±53.6
99.3±48.7△
与同组治疗前比较,△P<0.05,与对照组治疗后比较＊P<0.05。
2.4两组患者治疗前后腹部彩超及血清学指标结果
两组治疗后门静脉内径、脾脏厚度有统计学意义(P<0.05),但HBeAg转阴率、HBVDNA转阴率差异不明显(P>0.05,见表 4)
表 4两组患者治疗前后腹部彩超及血清学指标结果
分组 门静脉内径(mm) 脾脏厚度(mm) HBeAg转阴率(%) HBVDNA
中西结合组
西药组
治疗前
治疗后
治疗前
治疗后 13.8±1.3
11.5±1.4△＊
12.9±1.2
12.0±1.1△ 48.5±10.6
39.5±8.9△＊
48.0±9.2
44.6±7.5△
30.7（12/39）
20.5（8/39）
100（39/39）
97.4（38/39）
与同组治疗前比较,△P<0.05,与对照组治疗后比较＊P<0.05。
2.5 不良反应 中西结合治疗组有 1例患者服用软肝胶囊出现胃部不适感,未经处理自行缓解, 其余未见异常。
3讨论
肝纤维化的发生常见于各种慢性肝脏疾病进展中，可进一步发展为肝硬化，因此抗肝纤维化治疗有重要意义[3]”。HBV感染是CHB肝纤维化的重要原因，因此抗病毒治疗是CHB肝纤维化的首要措施[3] “。HBV在肝细胞内活跃复制与肝细胞损伤及病情恶化密切相关,因此对于 HBVDNA阳性肝纤维化、肝硬化患者抗病毒治疗是重点，其中恩替卡韦抗病毒能力强~耐药率低及不良反应少,通过强效抑制 HBV复制,针对病因治疗,可以延缓肝纤维化进
展.但抗病毒不是CHB肝纤维化的唯一治疗措施。目前观察发现¨[6] “，不少患者获得病毒学应答后仍有肝纤维化的存在与发展，而抗病毒应答不佳或免疫耐受期未治疗的患者也存在明显肝纤维化。因此对CHB肝纤维化患者，抗病毒治疗是必需的，抗肝纤维化也是必要的。目前已经证实肝纤维化是可逆的，中药是促进肝纤维化逆转的有效药物[7]。但是，在抗病毒的基础上，通过联合抗肝纤维化中药以提高CHB肝纤维化的临床疗效。
软肝胶囊(Fuzheng Huayu capsule，FZHY)是针对肝纤维化“正虚血瘀”的基本病机组方而成，由丹参、炮甲、桃仁、郁金、党参、茯苓、丹皮、赤芍等组成，具活血祛瘀，益精养肝之效，该药用于治疗肝纤维化、肝硬化。
当然，本研究所纳入的文献存在一定局限性，主要体现在：①研究报道虽均为RCT，但在盲法等方面均有缺失，导致研究的方法学质量不高，且纳入文献数目较少，总样本量不大。②肝组织学病理检测是评价肝纤维化的“金指标”，肝纤维化的疗效评价除了影像学、血清学等非创伤性诊断，需要以治疗前后的两次肝组织病理检测为主的评价。而本文均缺乏肝组织学的评价。因此，本文通过文献综述分析，初步提示了抗肝纤维化中药联合抗病毒药物“双抗联合”对于CHB肝纤维化的优效作用，但其确切疗效尚需以组织学为最终疗效评价标准的严格的RCT证据加以证实。
参考文献：
[1]中国中西医结合学会肝病专业委员会．肝纤维化中西医结合诊疗指南[J]．中西医结合肝病杂志，2006，16(5)：316—320．
[2]中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会．慢性乙型肝炎诊断标准(2010年版)[J]．中西医结合肝病杂志，2011，2(2)：121—122．
[3]中国中西医结合学会肝病专业委员会．肝纤维化中西医结合诊疗指南[J]．中华肝脏病杂志，2006，14(11)：866—870．
[4] 姚光粥, 任红, 徐道振, 等.慢性乙型肝炎患者持续应用恩替卡韦治疗 3 年的疗效 J].中华肝脏病杂志, 2009, 17(12): 881-886.
[5]TenneyDJ, RoseRE, BaIdickcJ, etaI.Long-termmonitoring shows hepatitisBvirusresistancetoentecavirin nucIeoside-naTvepa-
tientsis rare through 5 year softherapy J].HepatoIogy, 2009, 49(5): 1503-1514.
[6]刘成海．肝纤维化的治疗[J]．中华肝脏病杂志，2012，20(8)：573—575．
[7]刘平，胡义扬，刘成海，等．扶正化瘀胶囊干预慢性乙型肝炎肝纤维化作用的多中心临床研究[J]．中西医结合学报，2003，1(2)：89—102．
【关键词】 恩替卡韦;软肝胶囊;治疗;慢性乙型肝炎;肝纤维化;疗效
【中图分类号】R4【文献标识码】B【文章编号】1671-8801（2014）06-0063-03
1对象与方法
1.1研究对象 2011 年 7 月 -2013 年 12月我院肝病科收治的慢性乙型肝炎肝纤维化患者 78 例,男 49 例，女 29例,年龄 34~63 岁,平均年龄(47.2 ±18.5)岁。研究对象满足慢性乙型肝炎纤维化或肝硬化诊断标准[1]。乙型肝炎病史≥6个月，血清HBsAg(+)；纤维化血清学指标[透明质酸(HA)、层粘连蛋白(LN)、III型前胶原肽(P-III．P)及IV型胶原(Ⅳ-c)]至少两项高于正常值或肝组织纤维化病理分期为S1～S4；患者诊断符合慢性乙型肝炎防治指南(2010版)诊断标准[2] 1。研究对象符合抗病毒治疗适应证：①HBeAg(+)，HBV DNA≥105拷贝／ml；HBeAg(一)，HBV DNA≥104拷贝／ml。②ALT≥2×ULN(正常值上限)。③ALT≤2×ULN，但肝组织学显示Knodell HAI≥4，或炎症坏死≥G2，或肝纤维化≥S2。排除标准:酒精性、药物性、遗传性、免疫性或其他病毒性肝脏疾病，CHB重叠其他肝炎病毒感染；
合并严重心脑血管、肾脏、内分泌、神经系统及精神疾病的患者；妊娠或哺乳期妇女；研究对象无抗病毒指针。研究病例从1-78号编号，应用SAS软件随机分为中西结合治疗组和西药组。
1.2治疗方法 所有患者在常规护肝及支持治疗的基础上,中西结合治疗组给予恩替卡韦分散片(江苏正大天晴药业股份有限公司)0.5 mg,1 次 /d,软肝胶囊(湖南浏阳市中医院制)1.5 g/ 次,3 次 /d;对照组给予恩替卡韦加中药安慰剂治疗 疗程48周
1.3观察指标 观察乏力、纳差、腹胀及肝区痛等症状体征;肝功能采用日本AU640型全自动生化分析仪检测;HBV-M检测采用 ELISA法,血清 HBVDNA检测采用荧光定量 PCR法检测;肝纤维化指标采用放射免疫法检测;腹部彩超使用德国西门子公司彩色多普勒超声诊断仪检测。
1.4统计学方法 应用 SPSS 16.0 软件进行统计分析,数据处理采用t检验和卡方检验 P<0.05 为差异有统计学意义。
2结果
2.1两组患者治疗前后症状体征改善情况 中西结合治疗组乏力、纳差及胁痛改善率分别为 84.6%、87.2%和89.7%,显著高于西药组 58.9%、56.4%和 64.1%,差异有统计学意义(P<0.05),但腹胀改善情况差异不明显(P>0.05,见表 1)
表 1 两组患者治疗前后症状体征好转情况 例(%)
分组 例数 乏力好转 腹胀好转 纳差好转 胁痛好转
中西结合组
西药组 39
39 33（84.6）△
23（58.9） 31（79.4）
24（61.5） 34（87.2）△
22（56.4） 35（89.7）△
25（64.1）
与对照组比较,△P<0.05
2.2 两组患者治疗前后肝功能变化情况 两组治疗后 AL、GGT的改善差异有统计学意义(P<0.05),AST、TBIL、ALB间比较差异无统计学意义(P>0.05),同组患者治疗前后 ALT、AST、GGT、TBIL、ALB比较差异有统计学意义(P<0.05,见表2)
表 2 两组患者治疗前后肝劝能变化情况
分组 ALT(U/L) AST(U/L) GGT(U/L) TBIL（umoI/L) ALB(g/L)
中西结合组
西药组
治疗前
治疗后
治疗前
治疗后 120.3±59.8
28.9±19.5△＊
103.5±56.9
40.3±22.8△ 88.5±50.6
33.5±20.4△
78.3±43.5
35.3±26.3△ 92.5±68.5
55.2±26.9△＊
88.6±53.6
62.3±33.5△ 47.6±23.2
18.9±12.3△
50.6±24.6
20.3±11.7△ 32.5±3.5
38.5±4.2△
33.0±3.4
38.8±4.0△
与同组治疗前比较,△P<0.05,与对照组治疗后比较＊P<0.05。
2.3两组患者治疗前后肝纤维化指标变化情况中西结合组组治疗后各项指标较治疗前有显著改善(P<0.05),中西结合治疗组较西药组治疗后肝纤维化指标差异亦有统计学意义(P<0.05,见表 3)
表 3 两组患者治疗前后肝纤维化指标变化情况(X±S. ng/mL)
分组 HA LN PC- III
IV-C
中西结合组
西药组
治疗前
治疗后
治疗前
治疗后 301.3±100.8
96.5±48.5△＊
296.5±98.9
197.3±73.8△ 177.5±85.6
86.5±34.4△＊
189.6±88.5
140.6±69.6△ 165.3±82.5
88.5±56.2△＊
170.4±88.6
148.3±66.5 125.6±58.5
68.5±25.8△＊
126.8±53.6
99.3±48.7△
与同组治疗前比较,△P<0.05,与对照组治疗后比较＊P<0.05。
2.4两组患者治疗前后腹部彩超及血清学指标结果
两组治疗后门静脉内径、脾脏厚度有统计学意义(P<0.05),但HBeAg转阴率、HBVDNA转阴率差异不明显(P>0.05,见表 4)
表 4两组患者治疗前后腹部彩超及血清学指标结果
分组 门静脉内径(mm) 脾脏厚度(mm) HBeAg转阴率(%) HBVDNA
中西结合组
西药组
治疗前
治疗后
治疗前
治疗后 13.8±1.3
11.5±1.4△＊
12.9±1.2
12.0±1.1△ 48.5±10.6
39.5±8.9△＊
48.0±9.2
44.6±7.5△
30.7（12/39）
20.5（8/39）
100（39/39）
97.4（38/39）
与同组治疗前比较,△P<0.05,与对照组治疗后比较＊P<0.05。
2.5 不良反应 中西结合治疗组有 1例患者服用软肝胶囊出现胃部不适感,未经处理自行缓解, 其余未见异常。
3讨论
肝纤维化的发生常见于各种慢性肝脏疾病进展中，可进一步发展为肝硬化，因此抗肝纤维化治疗有重要意义[3]”。HBV感染是CHB肝纤维化的重要原因，因此抗病毒治疗是CHB肝纤维化的首要措施[3] “。HBV在肝细胞内活跃复制与肝细胞损伤及病情恶化密切相关,因此对于 HBVDNA阳性肝纤维化、肝硬化患者抗病毒治疗是重点，其中恩替卡韦抗病毒能力强~耐药率低及不良反应少,通过强效抑制 HBV复制,针对病因治疗,可以延缓肝纤维化进
展.但抗病毒不是CHB肝纤维化的唯一治疗措施。目前观察发现¨[6] “，不少患者获得病毒学应答后仍有肝纤维化的存在与发展，而抗病毒应答不佳或免疫耐受期未治疗的患者也存在明显肝纤维化。因此对CHB肝纤维化患者，抗病毒治疗是必需的，抗肝纤维化也是必要的。目前已经证实肝纤维化是可逆的，中药是促进肝纤维化逆转的有效药物[7]。但是，在抗病毒的基础上，通过联合抗肝纤维化中药以提高CHB肝纤维化的临床疗效。
软肝胶囊(Fuzheng Huayu capsule，FZHY)是针对肝纤维化“正虚血瘀”的基本病机组方而成，由丹参、炮甲、桃仁、郁金、党参、茯苓、丹皮、赤芍等组成，具活血祛瘀，益精养肝之效，该药用于治疗肝纤维化、肝硬化。
当然，本研究所纳入的文献存在一定局限性，主要体现在：①研究报道虽均为RCT，但在盲法等方面均有缺失，导致研究的方法学质量不高，且纳入文献数目较少，总样本量不大。②肝组织学病理检测是评价肝纤维化的“金指标”，肝纤维化的疗效评价除了影像学、血清学等非创伤性诊断，需要以治疗前后的两次肝组织病理检测为主的评价。而本文均缺乏肝组织学的评价。因此，本文通过文献综述分析，初步提示了抗肝纤维化中药联合抗病毒药物“双抗联合”对于CHB肝纤维化的优效作用，但其确切疗效尚需以组织学为最终疗效评价标准的严格的RCT证据加以证实。
参考文献：
[1]中国中西医结合学会肝病专业委员会．肝纤维化中西医结合诊疗指南[J]．中西医结合肝病杂志，2006，16(5)：316—320．
[2]中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会．慢性乙型肝炎诊断标准(2010年版)[J]．中西医结合肝病杂志，2011，2(2)：121—122．
[3]中国中西医结合学会肝病专业委员会．肝纤维化中西医结合诊疗指南[J]．中华肝脏病杂志，2006，14(11)：866—870．
[4] 姚光粥, 任红, 徐道振, 等.慢性乙型肝炎患者持续应用恩替卡韦治疗 3 年的疗效 J].中华肝脏病杂志, 2009, 17(12): 881-886.
[5]TenneyDJ, RoseRE, BaIdickcJ, etaI.Long-termmonitoring shows hepatitisBvirusresistancetoentecavirin nucIeoside-naTvepa-
tientsis rare through 5 year softherapy J].HepatoIogy, 2009, 49(5): 1503-1514.
[6]刘成海．肝纤维化的治疗[J]．中华肝脏病杂志，2012，20(8)：573—575．
[7]刘平，胡义扬，刘成海，等．扶正化瘀胶囊干预慢性乙型肝炎肝纤维化作用的多中心临床研究[J]．中西医结合学报，2003，1(2)：89—102．