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[摘要]目的：探讨斑秃患者血清25-羟维生素D3水平及卡泊三醇局部治疗的临床效果。方法：选取笔者医院收治的92例斑秃患者和60例健康志愿者，比较两组血清25-羟维生素D3水平。将斑秃患者中血清25-羟维生素D3水平正常和低下者分为正常组和低下组，斑秃患者中根据治疗方式不同又随机分成联合组和对照组。其中对照组患者口服甘草酸苷制剂，联合组在此基础上联合卡泊三醇搽剂局部治疗。治疗疗程均为12周，每2～4周复诊1次，观察患者治疗效果和局部不良反应等情况。结果：斑秃患者血清25-羟维生素D3水平显著低于健康志愿组（P<0.05）。接受卡泊三醇治疗其临床有效率显著高于未接受卡泊三醇者（P<0.05）。结论：血清25-羟维生素D3水平可能参与斑秃发病机制，卡泊三醇治疗斑秃有效，其疗效在血清25-羟维生素D3水平正常和低下患者中无明显差异。
[关键词]斑秃;25-羟维生素D3;卡泊三醇;甘草酸苷制剂;维生素D受体
[中图分类号]R758.71 [文献标志码]A [文章编号]1008-6455（2019）10-0069-03
Abstract： Objective To investigate the serum level of 25-hydroxyvitamin D3 and the clinical efficacy of topical calcipotriol in the patients with alopecia areata. Methods A total of 92 patients with alopecia areata and 60 healthy controls were enrolled to compare the serum 25-hydroxyvitamin D3 levels in our hospital. The patients with alopecia areata were divided into normal group and lower group according to serum 25-hydroxyvitamin D3 level. They were randomly divided into combined group and control group， respectively. In control group， the patients were only treated with oral compound glycyrrhizin capsules， and the patients in combined group were treated with oral compound glycyrrhizin capsules combined with calcipotriol liniment. The course of treatment was 12 weeks， and the patient was revisited once every 2 or 4 weeks. The treatment efficiency and adverse reactions were observed respectively. Results The level of serum 25-hydroxyvitamin D3 in patients with alopecia areata were significantly lower than those in healthy controls （P<0.05）. The clinical efficacy of treatment with calcipotriol was significantly higher than that of patients without calcipotriol （P<0.05）. Conclusion The level of serum 25-hydroxyvitamin D3 may be involved in the pathogenesis of alopecia areata. Calcipotriol is effective in the treatment of alopecia areata， which has no significant difference between normal and low level of serum 25- hydroxyvitamin D3.
Key words： alopecia areata; 25-hydroxyvitamin D3; calcipotriol; compound glycyrrhizin capsules; vitamin D receptors
斑禿（Alopecia areata，AA）是一种常见的针对毛囊的自身免疫性疾病，发病率为0.1%～0.2%，表现为非瘢痕性、炎症性脱发，可发生在头皮和/或身体任何毛发生长部位。患者一般无明显自觉症状，虽不直接危害健康但却影响美观，给患者带来巨大的心理负担。近年来，自身免疫性疾病逐渐增多，维生素D缺乏可能与自身免疫性疾病相关[1]。维生素D是一种主要参与维持钙稳态和骨骼健康的甾体激素，研究表明维生素D在免疫调节中发挥重要作用，可能通过直接或间接地调控毛囊T淋巴细胞参与AA的发病过程[2]。本研究对所有患者血清25-羟维生素D3[25-（OH）-VitD3]水平进行检测，探讨AA患者血清25-（OH）-VitD3水平，观察卡泊三醇局部治疗疗效，现报道如下。
1 资料和方法
1.1 一般资料：选取2017年10月-2018年12月笔者医院皮肤科门诊诊断的92例AA患者为研究对象，同时选取健康志愿者60例，检测血清25-（OH）-VitD3水平，两组患者在性别、年龄等一般资料无明显差异。其中，血清25-（OH）-VitD3水平正常和低下的AA患者分别为50例和42例，分为正常组和低下组，根据治疗方式不同将两组AA患者又分别随机分为联合组和对照组。正常组：男22例，女28例，年龄18～58岁，平均年龄30.5岁，病程3d～2.5年，平均病程为4.4个月。低下组：男19例，女23例，年龄18～60岁，平均年龄32.25岁，病程5d～3年，平均病程为4.9个月。两组患者在性别、年龄、平均病程、病情、首发季节等一般资料具有可比性。 1.2 纳入及排除标准
1.2.1 纳入标准：所有患者均符合《临床皮肤病学》中AA的诊断标准，临床表现为突然出现的、界限清楚的圆形、椭圆形或不规则形脱发区，直径1～10cm，数目不等，局部头皮正常、光滑，无自觉症状。
1.2.2 排除标准：①患有其他皮肤疾病，如特应性皮炎等，或合并严重心、脑、肝、肾、造血系统、糖尿病、高血压等严重原发性疾病者;②其他原因导致的脱发，包括瘢痕性脱发，雄激素性脱发，休止期脱发和女性型脱发等;③过去4周内接受过口服或局部用药的患者（如皮质类固醇激素，免疫抑制剂，维生素D补充剂或维生素D类似物等）;④妊娠或哺乳期妇女[2]。
1.3 血清25-（OH）-VitD3水平测定：采集AA及健康志愿者清晨空腹外周静脉血2～3ml，离心后收集上清液，使用罗氏自动化学发光免疫分析仪（Cobas e601）及相关试剂，通过化学发光免疫分析法测定血清25-（OH）-VitD3水平。
1.4 治疗方法：联合组：口服甘草酸苷制剂（凯因甘乐，北京凯因科技股份有限公司），2粒，3次/d，联合卡泊三醇搽剂（达力士，丹麦利奥制药有限公司）局部治疗，2次/d。对照组：仅口服甘草酸苷制剂，用法同联合组。每组均治疗12周，每2～4周复诊1次，评估治疗效果。
1.5 疗效判定标准
1.5.1 临床疗效指标[3]：①痊愈：所有脱发区长出新发，毛发密度、粗细、颜色和正常头发一样，拔毛试验为阴性;②显效：超过50%脱发区长出新发，大多数毳毛变成终毛，拔毛试验为阴性;③好转：超过10%脱发区长出新发，包括毳毛，但生长缓慢，拔毛试验为阴性或阳性;④无效：无新发长出、新发生长<10%，或毛发继续脱落，拔毛试验为阳性。有效率=（痊愈例数+显效例数）/总例数×100%。
1.5.2 不良反应：包括脱皮、红斑、瘙痒、色素沉着、毛囊炎等。
1.6 统计学分析：实验数据经SPSS 19.0统计软件进行分析。计量资料以均数±标准差（x?±s）表示，采用t檢验，计数资料采用χ2检验。P<0.05为差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 血清25-（OH）-VitD3水平检测结果：测定血清25-（OH）-VitD3浓度水平，血清25-（OH）-VitD3水平≥20ng/ml为正常，<20ng/ml为缺乏或不足。斑秃组血清25-（OH）-VitD3水平明显低于健康志愿组，其中25-（OH）-VitD3低下者占比明显高于健康志愿组（P<0.05），见表1。
2.2 血清25-（OH）-VitD3水平正常和低下斑秃患者卡泊三醇局部治疗临床有效率比较：正常组中：联合组有效率明显高于对照组，两组治疗有效率有统计学意义（χ2=6.069，P<0.05）。低下组中：联合组有效率明显高于对照组，两组治疗有效率有统计学意义（χ2=8.360，P<0.05）。见表2。
2.3 不良反应：AA患者中，正常联合组和低下联合组中分别有2例和1例患者出现局部烧灼感和红斑，继续使用后症状消失，不影响治疗。对照组患者皮肤局部无明显变化。
3 讨论
AA是一种非瘢痕性、炎症性脱发性疾病，发病机制不明确，可能与遗传、免疫、精神神经等因素有关[2，4]。维生素D作为一种甾体激素在控制和调节免疫机制方面发挥重要作用，其衍生物可能在修复毛发生长周期功能障碍中起作用[5]。有研究表明，毛囊组织中高度表达一种受体，即维生素D受体（Vitamin D Receptors，VDRs），其在毛囊外根鞘、毛囊球和皮脂腺中均表达。VDRs是激素核受体家族成员之一，作为一种配体诱导性转录因子，活化形式的25-（OH）-VitD3通过与靶细胞核中的特定VDRs结合而起作用，以调节维生素D相关基因[6-7]。Fawzi等研究表明AA患者血清和头皮组织中VDRs水平比正常对照组低下，且血清VDRs和组织中VDRs呈正相关性[8]。本研究中，笔者发现与健康对照组比较，AA患者血清25-（OH）-VitD3水平显著低下（P<0.05），表明血清25-（OH）-VitD3可能参与AA发病机制。
本病无特效治疗方法，可以采用系统和局部治疗，AA的自发缓解倾向限制了系统用药的应用。外用药相对安全，包括免疫调节剂、外用致敏剂、外用刺激剂、血管扩张剂，以及中草药等，临床上多依据患者病情严重程度及预后合理使用系统和/或外用药物治疗。本研究中，维生素D3缺乏被认为参与AA的发病机制。卡泊三醇作为一种维生素D3衍生物，具有调节角质形成细胞增殖和分化的作用。同时，它通过调节B细胞、T细胞、树突状细胞的分化和toll样受体的表达，诱导AA病变头皮中毛发再生[9]。Kim等人报道了一例7岁AA儿童，治疗前脱发区域毛囊中不表达VDRs，外用卡泊三醇局部治疗6周后发现新生毛发，3个月后脱发区域毛发全部长出，且治疗后毛囊组织中检测出VDRs[10]。本研究采用卡泊三醇局部治疗AA，发现卡泊三醇局部治疗3个月后其临床治疗有效率优于未采用卡泊三醇治疗的患者，差异有统计学意义（P<0.05），但与血清25-（OH）-VitD3水平无明显相关性。
综上所述，血清25-（OH）-VitD3水平可能与AA发病有关，外用维生素D3衍生物对治疗AA有效，其疗效对于血清25-（OH）-VitD3正常和低下AA患者无明显差异性。由于本次研究存在样本量较小及偏倚可能，故其结论还需进一步研究加以验证。
[参考文献]
[1]Ghafoor R，Anwar MI.Vitamin D deficiency in alopecia areata[J].J Coll Physicians Surg Pak，2017，27（4）：200-202.
[2]Bhat YJ，Latif I，Malik R，et al.Vitamin D level in alopecia areata[J].Indian J Dermatol，2017，62（4）：407-410. [3]Weiss VC，West DP，Fu TS，et al.Alopecia areata treated with topical minoxidil[J].Arch Dermatol，1984，120（4）：457-463.
[4]Guo H，Cheng Y，Shapiro J，et al.The role of lymphocytes in the development and treatment of alopecia areata[J].Expert Rev Clin Immunol，2015，11（12）：1335-1351.
[5]Narang T，Daroach M，Kumaran MS.Efficacy and safety of topical calcipotriol in management of alopecia areata：A pilot study[J].Dermatol Ther，2017，30（3）.DOI：10.1111/dth.12464.
[6]Malloy PJ，Feldman D.The role of Vitamin D receptor mutations in the development of alopecia [J].Mol Cell Endocrinol，2011，347（1-2）：90-96.
[7]Daroach M，Narang T，Saikia UN，et al.Correlation of vitamin D and vitamin D receptor expression in patients with alopecia areata：a clinical paradigm[J].Int J Dermatol，2018，57（2）：217-222.
[8]Fawzi MM，Mahmoud SB，Ahmed SF，et al.Assessment of vitamin D receptors in alopecia areata and androgenetic alopecia [J].J Cosmet Dermatol，2016，15（4）：318-323.
[9]El Taieb MA，Hegazy EM，Ibrahim HM，et al.Topical calcipotriol vs narrowband ultraviolet B in treatment of alopecia areata：a randomized-controlled trial[J].Arch Dermatol Res，2019，24. DOI：10.1007/s00403-019-01943-8.
[10]Kim DH，Lee JW，Kim IS，et al.Successful treatment of alopecia areata with topical calcipotriol [J].Ann Dermatol，2012，24（3）：341-344.
[收稿日期]2019-07-01
本文引用格式：柳琦，許辉，顾文涛，等.斑秃患者血清25-羟维生素D3水平检测及卡泊三醇治疗的效果评价[J].中国美容医学，2019，28（10）：69-71.
[关键词]斑秃;25-羟维生素D3;卡泊三醇;甘草酸苷制剂;维生素D受体
[中图分类号]R758.71 [文献标志码]A [文章编号]1008-6455（2019）10-0069-03
Abstract： Objective To investigate the serum level of 25-hydroxyvitamin D3 and the clinical efficacy of topical calcipotriol in the patients with alopecia areata. Methods A total of 92 patients with alopecia areata and 60 healthy controls were enrolled to compare the serum 25-hydroxyvitamin D3 levels in our hospital. The patients with alopecia areata were divided into normal group and lower group according to serum 25-hydroxyvitamin D3 level. They were randomly divided into combined group and control group， respectively. In control group， the patients were only treated with oral compound glycyrrhizin capsules， and the patients in combined group were treated with oral compound glycyrrhizin capsules combined with calcipotriol liniment. The course of treatment was 12 weeks， and the patient was revisited once every 2 or 4 weeks. The treatment efficiency and adverse reactions were observed respectively. Results The level of serum 25-hydroxyvitamin D3 in patients with alopecia areata were significantly lower than those in healthy controls （P<0.05）. The clinical efficacy of treatment with calcipotriol was significantly higher than that of patients without calcipotriol （P<0.05）. Conclusion The level of serum 25-hydroxyvitamin D3 may be involved in the pathogenesis of alopecia areata. Calcipotriol is effective in the treatment of alopecia areata， which has no significant difference between normal and low level of serum 25- hydroxyvitamin D3.
Key words： alopecia areata; 25-hydroxyvitamin D3; calcipotriol; compound glycyrrhizin capsules; vitamin D receptors
斑禿（Alopecia areata，AA）是一种常见的针对毛囊的自身免疫性疾病，发病率为0.1%～0.2%，表现为非瘢痕性、炎症性脱发，可发生在头皮和/或身体任何毛发生长部位。患者一般无明显自觉症状，虽不直接危害健康但却影响美观，给患者带来巨大的心理负担。近年来，自身免疫性疾病逐渐增多，维生素D缺乏可能与自身免疫性疾病相关[1]。维生素D是一种主要参与维持钙稳态和骨骼健康的甾体激素，研究表明维生素D在免疫调节中发挥重要作用，可能通过直接或间接地调控毛囊T淋巴细胞参与AA的发病过程[2]。本研究对所有患者血清25-羟维生素D3[25-（OH）-VitD3]水平进行检测，探讨AA患者血清25-（OH）-VitD3水平，观察卡泊三醇局部治疗疗效，现报道如下。
1 资料和方法
1.1 一般资料：选取2017年10月-2018年12月笔者医院皮肤科门诊诊断的92例AA患者为研究对象，同时选取健康志愿者60例，检测血清25-（OH）-VitD3水平，两组患者在性别、年龄等一般资料无明显差异。其中，血清25-（OH）-VitD3水平正常和低下的AA患者分别为50例和42例，分为正常组和低下组，根据治疗方式不同将两组AA患者又分别随机分为联合组和对照组。正常组：男22例，女28例，年龄18～58岁，平均年龄30.5岁，病程3d～2.5年，平均病程为4.4个月。低下组：男19例，女23例，年龄18～60岁，平均年龄32.25岁，病程5d～3年，平均病程为4.9个月。两组患者在性别、年龄、平均病程、病情、首发季节等一般资料具有可比性。 1.2 纳入及排除标准
1.2.1 纳入标准：所有患者均符合《临床皮肤病学》中AA的诊断标准，临床表现为突然出现的、界限清楚的圆形、椭圆形或不规则形脱发区，直径1～10cm，数目不等，局部头皮正常、光滑，无自觉症状。
1.2.2 排除标准：①患有其他皮肤疾病，如特应性皮炎等，或合并严重心、脑、肝、肾、造血系统、糖尿病、高血压等严重原发性疾病者;②其他原因导致的脱发，包括瘢痕性脱发，雄激素性脱发，休止期脱发和女性型脱发等;③过去4周内接受过口服或局部用药的患者（如皮质类固醇激素，免疫抑制剂，维生素D补充剂或维生素D类似物等）;④妊娠或哺乳期妇女[2]。
1.3 血清25-（OH）-VitD3水平测定：采集AA及健康志愿者清晨空腹外周静脉血2～3ml，离心后收集上清液，使用罗氏自动化学发光免疫分析仪（Cobas e601）及相关试剂，通过化学发光免疫分析法测定血清25-（OH）-VitD3水平。
1.4 治疗方法：联合组：口服甘草酸苷制剂（凯因甘乐，北京凯因科技股份有限公司），2粒，3次/d，联合卡泊三醇搽剂（达力士，丹麦利奥制药有限公司）局部治疗，2次/d。对照组：仅口服甘草酸苷制剂，用法同联合组。每组均治疗12周，每2～4周复诊1次，评估治疗效果。
1.5 疗效判定标准
1.5.1 临床疗效指标[3]：①痊愈：所有脱发区长出新发，毛发密度、粗细、颜色和正常头发一样，拔毛试验为阴性;②显效：超过50%脱发区长出新发，大多数毳毛变成终毛，拔毛试验为阴性;③好转：超过10%脱发区长出新发，包括毳毛，但生长缓慢，拔毛试验为阴性或阳性;④无效：无新发长出、新发生长<10%，或毛发继续脱落，拔毛试验为阳性。有效率=（痊愈例数+显效例数）/总例数×100%。
1.5.2 不良反应：包括脱皮、红斑、瘙痒、色素沉着、毛囊炎等。
1.6 统计学分析：实验数据经SPSS 19.0统计软件进行分析。计量资料以均数±标准差（x?±s）表示，采用t檢验，计数资料采用χ2检验。P<0.05为差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 血清25-（OH）-VitD3水平检测结果：测定血清25-（OH）-VitD3浓度水平，血清25-（OH）-VitD3水平≥20ng/ml为正常，<20ng/ml为缺乏或不足。斑秃组血清25-（OH）-VitD3水平明显低于健康志愿组，其中25-（OH）-VitD3低下者占比明显高于健康志愿组（P<0.05），见表1。
2.2 血清25-（OH）-VitD3水平正常和低下斑秃患者卡泊三醇局部治疗临床有效率比较：正常组中：联合组有效率明显高于对照组，两组治疗有效率有统计学意义（χ2=6.069，P<0.05）。低下组中：联合组有效率明显高于对照组，两组治疗有效率有统计学意义（χ2=8.360，P<0.05）。见表2。
2.3 不良反应：AA患者中，正常联合组和低下联合组中分别有2例和1例患者出现局部烧灼感和红斑，继续使用后症状消失，不影响治疗。对照组患者皮肤局部无明显变化。
3 讨论
AA是一种非瘢痕性、炎症性脱发性疾病，发病机制不明确，可能与遗传、免疫、精神神经等因素有关[2，4]。维生素D作为一种甾体激素在控制和调节免疫机制方面发挥重要作用，其衍生物可能在修复毛发生长周期功能障碍中起作用[5]。有研究表明，毛囊组织中高度表达一种受体，即维生素D受体（Vitamin D Receptors，VDRs），其在毛囊外根鞘、毛囊球和皮脂腺中均表达。VDRs是激素核受体家族成员之一，作为一种配体诱导性转录因子，活化形式的25-（OH）-VitD3通过与靶细胞核中的特定VDRs结合而起作用，以调节维生素D相关基因[6-7]。Fawzi等研究表明AA患者血清和头皮组织中VDRs水平比正常对照组低下，且血清VDRs和组织中VDRs呈正相关性[8]。本研究中，笔者发现与健康对照组比较，AA患者血清25-（OH）-VitD3水平显著低下（P<0.05），表明血清25-（OH）-VitD3可能参与AA发病机制。
本病无特效治疗方法，可以采用系统和局部治疗，AA的自发缓解倾向限制了系统用药的应用。外用药相对安全，包括免疫调节剂、外用致敏剂、外用刺激剂、血管扩张剂，以及中草药等，临床上多依据患者病情严重程度及预后合理使用系统和/或外用药物治疗。本研究中，维生素D3缺乏被认为参与AA的发病机制。卡泊三醇作为一种维生素D3衍生物，具有调节角质形成细胞增殖和分化的作用。同时，它通过调节B细胞、T细胞、树突状细胞的分化和toll样受体的表达，诱导AA病变头皮中毛发再生[9]。Kim等人报道了一例7岁AA儿童，治疗前脱发区域毛囊中不表达VDRs，外用卡泊三醇局部治疗6周后发现新生毛发，3个月后脱发区域毛发全部长出，且治疗后毛囊组织中检测出VDRs[10]。本研究采用卡泊三醇局部治疗AA，发现卡泊三醇局部治疗3个月后其临床治疗有效率优于未采用卡泊三醇治疗的患者，差异有统计学意义（P<0.05），但与血清25-（OH）-VitD3水平无明显相关性。
综上所述，血清25-（OH）-VitD3水平可能与AA发病有关，外用维生素D3衍生物对治疗AA有效，其疗效对于血清25-（OH）-VitD3正常和低下AA患者无明显差异性。由于本次研究存在样本量较小及偏倚可能，故其结论还需进一步研究加以验证。
[参考文献]
[1]Ghafoor R，Anwar MI.Vitamin D deficiency in alopecia areata[J].J Coll Physicians Surg Pak，2017，27（4）：200-202.
[2]Bhat YJ，Latif I，Malik R，et al.Vitamin D level in alopecia areata[J].Indian J Dermatol，2017，62（4）：407-410. [3]Weiss VC，West DP，Fu TS，et al.Alopecia areata treated with topical minoxidil[J].Arch Dermatol，1984，120（4）：457-463.
[4]Guo H，Cheng Y，Shapiro J，et al.The role of lymphocytes in the development and treatment of alopecia areata[J].Expert Rev Clin Immunol，2015，11（12）：1335-1351.
[5]Narang T，Daroach M，Kumaran MS.Efficacy and safety of topical calcipotriol in management of alopecia areata：A pilot study[J].Dermatol Ther，2017，30（3）.DOI：10.1111/dth.12464.
[6]Malloy PJ，Feldman D.The role of Vitamin D receptor mutations in the development of alopecia [J].Mol Cell Endocrinol，2011，347（1-2）：90-96.
[7]Daroach M，Narang T，Saikia UN，et al.Correlation of vitamin D and vitamin D receptor expression in patients with alopecia areata：a clinical paradigm[J].Int J Dermatol，2018，57（2）：217-222.
[8]Fawzi MM，Mahmoud SB，Ahmed SF，et al.Assessment of vitamin D receptors in alopecia areata and androgenetic alopecia [J].J Cosmet Dermatol，2016，15（4）：318-323.
[9]El Taieb MA，Hegazy EM，Ibrahim HM，et al.Topical calcipotriol vs narrowband ultraviolet B in treatment of alopecia areata：a randomized-controlled trial[J].Arch Dermatol Res，2019，24. DOI：10.1007/s00403-019-01943-8.
[10]Kim DH，Lee JW，Kim IS，et al.Successful treatment of alopecia areata with topical calcipotriol [J].Ann Dermatol，2012，24（3）：341-344.
[收稿日期]2019-07-01
本文引用格式：柳琦，許辉，顾文涛，等.斑秃患者血清25-羟维生素D3水平检测及卡泊三醇治疗的效果评价[J].中国美容医学，2019，28（10）：69-71.