目的探讨人参皂苷Rg₁对D-半乳糖（D-gal）所致衰老小鼠海马的保护机制。方法 6⁸周龄雄性C57BL/6J巢蛋白（Nestin）-绿色荧光蛋白（GFP）转基因小鼠随机分为4组,每组10只,分别为对照组、人参皂苷Rg₁对照组、人参皂苷Rg₁治疗组、模型组。衰老模型建立与给药完成后第2天,水迷宫实验检测小鼠空间学习记忆能力;取小鼠海马制备冷冻组织切片,观察海马区神经干细胞Nestin荧光强度;衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）染色法检测海马细胞衰老;酶标比色法检测海马组织匀浆中超氧化物歧化酶（SOD）活性、总抗氧化能力（T-AOC）和丙二醛（MDA）的量;ELISA检测海马组织匀浆中白细胞介素-1β（IL-1β）、IL-6与肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的量;蛋白印迹法检测海马组织中p53、p21蛋白表达。结果与模型组比较,人参皂苷Rg₁对照组和人参皂苷Rg₁治疗组小鼠空间学习记忆能力明显增强;海马齿状回（DG区）Nestin荧光强度增高;海马齿状回（CA3区）SA-β-gal染色阳性细胞百分比显著降低;海马组织匀浆中SOD活性与T-AOC显著增加、MDA量下降;IL-1β、IL-6和TNF-α量减少;p53、p21蛋白表达降低。结论人参皂苷Rg₁具有拮抗D-gal所致衰老小鼠海马损伤和延缓海马衰老的作用,其机制可能与抑制氧化应激及下调其下游p53-p21信号通路有关。