论文部分内容阅读
2015年1月，美国总统奥巴马在国情咨文演讲中提出一个生命科学领域的新项目——“精准医学计划”，该计划致力于治愈心血管病、癌症和糖尿病等疾病，通过加快在基因组层面对疾病的认识，使临床医生能够准确了解病因、针对性用药和治疗。此消息一出，瞬间在全球引发热议，也使“精准医学”成为全球医学界关注的焦点。据相关媒体报道，中国版“精准医学计划”也在酝酿之中，并有望在今年下半年或明年启动。 近日，复旦大学附属中山医院精准医学中心成立，标志着上海已启动了精准医学的研究和探索。什么是精准医学，它与通常所说的“个体化治疗”有什么不同？精准医学的发展将给医学带来什么样的变革，哪些人会因此而受益？带着诸多疑惑，本刊记者专程采访了复旦大学附属中山医院副院长、肝外科主任周俭教授。
大众医学：在普通老百姓的眼中，“精准医学”是个很陌生的名词。请问什么是精准医学？
周俭：所谓“精准医学”，是以个体化医学为基础，借助基因组、蛋白质组等组学技术、生物信息和大数据技术，针对大样本人群与特定疾病类型进行生物标记物的分析与验证，精确寻找到疾病的原因，以及相应治疗或预防的“靶点”，最终实现对疾病和特定患者的个性化精准治疗，提高疾病防治的效果。
大众医学：美国总统奥巴马曾这样解释精准医疗：“把按基因匹配癌症疗法变得像匹配血型那样标准化，把找出正确的用药剂量变得像测量体温那样简单。总之，每次都给恰当的人在恰当的时间使用恰当的疗法。”这种说法听起来十分诱人，不知是否能够实现？
周俭：“精准医学”的探索才刚刚起步，还有很多未知等待人们去认识、发现和总结。目前，科学家只确定了少数基因位点与疾病之间的确切关系，真正可以用于临床诊断和指导治疗的基因检测并不多。要想真正通过基因检测来诊断和治疗疾病，还需要临床探索实践的结果验证。
奥巴马总统所说的这种理想状态，虽然在短时间内还无法达到，基因与癌症疗法的匹配也并非“一一对应”这么简单，但随着基因检测、大数据分析等研究的深入开展，我们将会更精确地接近疾病的本质，把握疾病的“真相”，最终实现“给恰当的人实施恰当治疗”的个体化治疗目标。
大众医学：精准医学的个体化治疗，与我们通常所说的个体化治疗，有什么不同？
周俭：通俗地说，精准医疗就是在基因测序、生物信息和大数据分析等前沿技术支持下的个体化精准医疗，它与我们通常所看到的以“临床经验”为基础的个体化治疗，有较大区别。
以肿瘤为例，医生手中的“武器”有手术、放疗、化疗和靶向治疗等。常规的做法是，医生凭借临床经验，结合患者的具体情况，为其制订“个体化”的治疗方案，或手术，或放化疗，或靶向治疗。这种“经验式”的个体化治疗，就像是“摸着石头过河”，最终结果极有可能是，同一种药物或疗法，对部分患者有效，而对某些患者完全无效。而精准医学更像是“找到靶点精确打击”，借助基因检测等技术，医生可以获知患者的“基因谱”，找到与肿瘤发生发展相关的基因（“靶点”），并通过大数据分析，为患者“匹配”最有效的治疗方案，最终使疗效“最优化”、副作用最小化。
大众医学：精准医学目前发展到什么阶段，是否已经在临床应用？
周俭：尽管“精准医学”这个名词是最近刚刚兴起的新概念，但实际上，精准医学并不是一个新生事物，在个性化用药、产前筛查和产前诊断、遗传病诊断、靶向治疗、癌症免疫治疗等领域，精准医学的理念其实早已渗透其中。
比如，在肿瘤靶向治疗领域，精准医学正发挥着重要作用。得益于DNA测序和癌症基因组图谱项目的突破，人们对引发癌症的分子变化的理解更加深入。目前，对于肺癌、乳腺癌等肿瘤患者而言，以“基因检测”为代表的精准医学已经成为指导临床治疗和判断预后的重要手段。
研究发现，大多数肿瘤的发生和发展与某些基因突变密切相关，只要阻断了诱导肿瘤生长的基因，就相当于关闭了肿瘤生长的“发动机”，就能使肿瘤细胞停止生长。靶向治疗就是基于这个原理，靶向药物就是针对肿瘤相关基因（“靶点”）设计的特异性阻断剂。通过基因检测，我们可以知道哪些肿瘤患者有“靶点”，可以使靶向治疗变得更有针对性，避免无效用药。例如，靶向药物EGFR-TKI对存在EGFR基因突变的肺癌患者疗效明显，而对EGFR基因突变阴性的患者而言，昂贵的靶向治疗意义就不大了。
大众医学：中山医院精准医学中心首先将启动哪个领域的精准医学研究？
周俭：目前，精准医学的研究在全球均处于起步阶段，我国也正在积极推动精准医学和基因测序方面的技术突破。2014年3月，国家卫生和计划生育委员会批准开展高通量基因测序的试点工作，试点项目包括产前筛查和产前诊断、遗传病诊断、植入前胚胎遗传学诊断等。2015年3月27日，我国发布了第一批肿瘤诊断与治疗项目高通量基因测序技术临床试点单位名单，中山医院也位列其中。
为使精准医学的研究更快“落地”，并尽快应用于临床，使患者受益，中山医院精准医学中心已经与华大基因达成合作协议，利用他们的基因测序技术，首先在肿瘤学方面进行精准医学的研究，探索肿瘤防治的新途径。
大众医学：中山医院为何选择肿瘤学作为精准医学的“突破口”，这些研究将为患者带来哪些益处？
周俭：中山医院之所以首选进行肿瘤学方面的研究，主要有三个原因：首先是政策方面的支持，今年3月，中山医院获得了国家卫计委的批准，可以开展肿瘤诊断与治疗项目高通量基因测序技术临床试点工作；其次是技术支持，目前，中山医院通过与华大基因的合作，可以更快速、高效地开展肿瘤相关基因测序工作，且目前全基因检测费用不断下降，测序速度也大大加快，；第三是临床与科研方面的支持，中山医院与肿瘤的相关科室，如呼吸内科、消化内科、肝脏外科、普外科、内镜中心的实力都非常强，肿瘤患者诊治数量也很多，有利于研究的顺利开展。
目前，我们已经对20名肺癌患者进行了全基因测序，获得了其肿瘤基因谱、治疗情况、预后等相关信息。接下来，我们计划对1万名肿瘤患者进行全基因测序，分析这些患者的肿瘤基因型、治疗情况、疗效、预后等信息。当我们的掌握足够多的相关数据，借助大数据分析技术，我们或许就能在一定程度上“破译”肿瘤的“基因密码”，初步确定基因与治疗方式、药物疗效与副作用，以及疾病预后之间的关系，进而更有针对性地指导临床治疗。例如，如果我们发现某种药物对存在某种基因突变的肿瘤患者特别有效，那么药物治疗或许将成为此类患者的首选；如果我们发现某种存在基因突变的肿瘤患者在术后容易转移和复发，那就提示我们，这类患者在术后一定应加强抗复发转移的治疗和随访；如果我们发现某种类型的肿瘤患者手术效果极差，那么对于此类患者而言，或许将来手术就不作为治疗的选项了。 另外，我们还将通过检测肿瘤患者外周血中是否存在循环肿瘤细胞并进行基因测序，来初步判断肿瘤是否已经有转移，及其转移能力的大小，从而科学指导手术方式和术后治疗方案。比如，如果在肿瘤患者外周血中检测到肿瘤细胞DNA，说明肿瘤转移潜能增强了，手术中肿瘤的切缘（通常为1～2厘米）应当适当扩大，术后应当加强辅助治疗；如果检测不到肿瘤细胞DNA，那么手术切缘可维持正常或只要0.5厘米即可。
大众医学：精准医学就是基因测序吗？精准医学的出现会取代现有的诊疗模式吗？
周俭：基因测序是一种新型基因检测技术，通过从血液、唾液、毛发或肿瘤的组织、细胞中提取DNA，进行全基因测序。有关基因测序最广为人知的事件，莫过于影星安吉丽娜·朱莉通过基因检测，发现自己存在遗传自母亲的BRCA1基因缺陷，该基因缺陷会导致罹患乳腺癌和卵巢癌的风险显著升高，分别为87%和50%。为此，她先后于2013年和2015年接受了预防性乳腺和卵巢切除手术，以降低乳腺癌和卵巢癌风险。此外，苹果公司创始人史蒂夫·乔布斯在罹患胰腺肿瘤期间，也曾接受过全基因测序。
必须明确，基因测序是精准医学的重要组成部分，也是精准医学得以发展的技术基础，但精准医学绝不仅仅是基因测序。精准医学是个大概念，涵盖了包括疾病预防、诊断、治疗、药物研发等多个领域。更需要指出的是，无论是现在还是将来，精准医学都不会，也无法完全取代现有的医学模式，而是作为一种有力补充，使医疗行为变得更加精准、高效，使患者最大限度受益。
大众医学：安吉丽娜？朱莉因发现自己存在基因缺陷而预防性切除了乳腺和卵巢，该事件曾一度引起轰动，也在全球掀起了一股“基因体检”的热潮。不知普通人有必要做全基因测序吗？用“基因”来预测未来发生某种疾病的风险，靠谱吗？
周俭：安吉丽娜？朱莉的做法虽然有些极端，但也“事出有因”。首先，她有乳腺癌和卵巢癌的家族史；其次，她的体内确实存在容易导致卵巢癌和乳腺癌的基因缺陷。不过，她或许可以选择更“折中”的做法，加强定期体检，以便早期发现病变，而不是“一切了之”。
至于普通人是否有必要做全基因测序？就目前而言，我觉得还为时过。理由有三：首先，尽管基因检测在技术上已经没有障碍，检测时间也大大缩短，但基因检测是把“双刃剑”，它虽然能提示将来罹患某种疾病的风险，可以提醒人们尽早采取预防措施，但“发病风险”并不意味着一定会得病；其次，基因检测可能造成的负面影响不容忽视，如不必要的心理负担、可能发生的隐私泄露等问题；第三，对大多数疾病而言，遗传基因是一方面，后天因素也很重要。
正因为如此，针对基因测序技术的应用，国家也采取了“审慎”态度。为避免滥用，我国目前仅批准基因测序技术在产前诊断和肿瘤诊治方面的应用。将来，基因体检或许会变成现实，但就目前而言，进行大规模基因体检的时机还不成熟。
大众医学：展望未来，精准医学将给带来哪些变革？
周俭：首先，在某些疾病的个体化治疗领域，精准医学的应用将帮助我们更精确地“锁定”疾病的“弱点”，采取更有效的“打击”手段，大大提高疗效；其次，在某些慢性疾病预防领域，精准医学的应用将帮助我们更有效率地筛查疾病高危人群，比如肿瘤、糖尿病、心血管疾病等，使预防措施更有靶向性和针对性，最终减少或避免疾病的发生，节约医疗资源；第三，随着基因检测相关法律和制度的日益完善，以及精准医学实践经验的不断积累，更符合伦理原则、隐私保护做得更好、更有参考价值的“基因体检”或将成为现实。将来，我们每个人或许都可以拥有一张“基因身份证”。根据基因组信息，我们可以知道自己罹患某种疾病的风险，也可以了解自己对不同药物的疗效和副作用情况，医生也可以参考这些数据，为患者实施更精准的个体化医疗。
专家简介
周俭
复旦大学附属中山医院副院长、肝外科主任，复旦大学肝癌研究所副所长，中国抗癌协会肝癌专业委员会候任主任委员，中华医学会肿瘤学分会秘书长兼肝癌学组副组长，上海免疫学会器官移植分会副主任委员，上海市肝病研究所副所长，上海市领军人才、优秀学科带头人，教育部长江学者特聘教授、国家杰出青年科学基金获得者。
医疗专长：肝肿瘤诊治和肝移植
专家门诊：周一、周五上午
大众医学：在普通老百姓的眼中，“精准医学”是个很陌生的名词。请问什么是精准医学？
周俭：所谓“精准医学”，是以个体化医学为基础，借助基因组、蛋白质组等组学技术、生物信息和大数据技术，针对大样本人群与特定疾病类型进行生物标记物的分析与验证，精确寻找到疾病的原因，以及相应治疗或预防的“靶点”，最终实现对疾病和特定患者的个性化精准治疗，提高疾病防治的效果。
大众医学：美国总统奥巴马曾这样解释精准医疗：“把按基因匹配癌症疗法变得像匹配血型那样标准化，把找出正确的用药剂量变得像测量体温那样简单。总之，每次都给恰当的人在恰当的时间使用恰当的疗法。”这种说法听起来十分诱人，不知是否能够实现？
周俭：“精准医学”的探索才刚刚起步，还有很多未知等待人们去认识、发现和总结。目前，科学家只确定了少数基因位点与疾病之间的确切关系，真正可以用于临床诊断和指导治疗的基因检测并不多。要想真正通过基因检测来诊断和治疗疾病，还需要临床探索实践的结果验证。
奥巴马总统所说的这种理想状态，虽然在短时间内还无法达到，基因与癌症疗法的匹配也并非“一一对应”这么简单，但随着基因检测、大数据分析等研究的深入开展，我们将会更精确地接近疾病的本质，把握疾病的“真相”，最终实现“给恰当的人实施恰当治疗”的个体化治疗目标。
大众医学：精准医学的个体化治疗，与我们通常所说的个体化治疗，有什么不同？
周俭：通俗地说，精准医疗就是在基因测序、生物信息和大数据分析等前沿技术支持下的个体化精准医疗，它与我们通常所看到的以“临床经验”为基础的个体化治疗，有较大区别。
以肿瘤为例，医生手中的“武器”有手术、放疗、化疗和靶向治疗等。常规的做法是，医生凭借临床经验，结合患者的具体情况，为其制订“个体化”的治疗方案，或手术，或放化疗，或靶向治疗。这种“经验式”的个体化治疗，就像是“摸着石头过河”，最终结果极有可能是，同一种药物或疗法，对部分患者有效，而对某些患者完全无效。而精准医学更像是“找到靶点精确打击”，借助基因检测等技术，医生可以获知患者的“基因谱”，找到与肿瘤发生发展相关的基因（“靶点”），并通过大数据分析，为患者“匹配”最有效的治疗方案，最终使疗效“最优化”、副作用最小化。
大众医学：精准医学目前发展到什么阶段，是否已经在临床应用？
周俭：尽管“精准医学”这个名词是最近刚刚兴起的新概念，但实际上，精准医学并不是一个新生事物，在个性化用药、产前筛查和产前诊断、遗传病诊断、靶向治疗、癌症免疫治疗等领域，精准医学的理念其实早已渗透其中。
比如，在肿瘤靶向治疗领域，精准医学正发挥着重要作用。得益于DNA测序和癌症基因组图谱项目的突破，人们对引发癌症的分子变化的理解更加深入。目前，对于肺癌、乳腺癌等肿瘤患者而言，以“基因检测”为代表的精准医学已经成为指导临床治疗和判断预后的重要手段。
研究发现，大多数肿瘤的发生和发展与某些基因突变密切相关，只要阻断了诱导肿瘤生长的基因，就相当于关闭了肿瘤生长的“发动机”，就能使肿瘤细胞停止生长。靶向治疗就是基于这个原理，靶向药物就是针对肿瘤相关基因（“靶点”）设计的特异性阻断剂。通过基因检测，我们可以知道哪些肿瘤患者有“靶点”，可以使靶向治疗变得更有针对性，避免无效用药。例如，靶向药物EGFR-TKI对存在EGFR基因突变的肺癌患者疗效明显，而对EGFR基因突变阴性的患者而言，昂贵的靶向治疗意义就不大了。
大众医学：中山医院精准医学中心首先将启动哪个领域的精准医学研究？
周俭：目前，精准医学的研究在全球均处于起步阶段，我国也正在积极推动精准医学和基因测序方面的技术突破。2014年3月，国家卫生和计划生育委员会批准开展高通量基因测序的试点工作，试点项目包括产前筛查和产前诊断、遗传病诊断、植入前胚胎遗传学诊断等。2015年3月27日，我国发布了第一批肿瘤诊断与治疗项目高通量基因测序技术临床试点单位名单，中山医院也位列其中。
为使精准医学的研究更快“落地”，并尽快应用于临床，使患者受益，中山医院精准医学中心已经与华大基因达成合作协议，利用他们的基因测序技术，首先在肿瘤学方面进行精准医学的研究，探索肿瘤防治的新途径。
大众医学：中山医院为何选择肿瘤学作为精准医学的“突破口”，这些研究将为患者带来哪些益处？
周俭：中山医院之所以首选进行肿瘤学方面的研究，主要有三个原因：首先是政策方面的支持，今年3月，中山医院获得了国家卫计委的批准，可以开展肿瘤诊断与治疗项目高通量基因测序技术临床试点工作；其次是技术支持，目前，中山医院通过与华大基因的合作，可以更快速、高效地开展肿瘤相关基因测序工作，且目前全基因检测费用不断下降，测序速度也大大加快，；第三是临床与科研方面的支持，中山医院与肿瘤的相关科室，如呼吸内科、消化内科、肝脏外科、普外科、内镜中心的实力都非常强，肿瘤患者诊治数量也很多，有利于研究的顺利开展。
目前，我们已经对20名肺癌患者进行了全基因测序，获得了其肿瘤基因谱、治疗情况、预后等相关信息。接下来，我们计划对1万名肿瘤患者进行全基因测序，分析这些患者的肿瘤基因型、治疗情况、疗效、预后等信息。当我们的掌握足够多的相关数据，借助大数据分析技术，我们或许就能在一定程度上“破译”肿瘤的“基因密码”，初步确定基因与治疗方式、药物疗效与副作用，以及疾病预后之间的关系，进而更有针对性地指导临床治疗。例如，如果我们发现某种药物对存在某种基因突变的肿瘤患者特别有效，那么药物治疗或许将成为此类患者的首选；如果我们发现某种存在基因突变的肿瘤患者在术后容易转移和复发，那就提示我们，这类患者在术后一定应加强抗复发转移的治疗和随访；如果我们发现某种类型的肿瘤患者手术效果极差，那么对于此类患者而言，或许将来手术就不作为治疗的选项了。 另外，我们还将通过检测肿瘤患者外周血中是否存在循环肿瘤细胞并进行基因测序，来初步判断肿瘤是否已经有转移，及其转移能力的大小，从而科学指导手术方式和术后治疗方案。比如，如果在肿瘤患者外周血中检测到肿瘤细胞DNA，说明肿瘤转移潜能增强了，手术中肿瘤的切缘（通常为1～2厘米）应当适当扩大，术后应当加强辅助治疗；如果检测不到肿瘤细胞DNA，那么手术切缘可维持正常或只要0.5厘米即可。
大众医学：精准医学就是基因测序吗？精准医学的出现会取代现有的诊疗模式吗？
周俭：基因测序是一种新型基因检测技术，通过从血液、唾液、毛发或肿瘤的组织、细胞中提取DNA，进行全基因测序。有关基因测序最广为人知的事件，莫过于影星安吉丽娜·朱莉通过基因检测，发现自己存在遗传自母亲的BRCA1基因缺陷，该基因缺陷会导致罹患乳腺癌和卵巢癌的风险显著升高，分别为87%和50%。为此，她先后于2013年和2015年接受了预防性乳腺和卵巢切除手术，以降低乳腺癌和卵巢癌风险。此外，苹果公司创始人史蒂夫·乔布斯在罹患胰腺肿瘤期间，也曾接受过全基因测序。
必须明确，基因测序是精准医学的重要组成部分，也是精准医学得以发展的技术基础，但精准医学绝不仅仅是基因测序。精准医学是个大概念，涵盖了包括疾病预防、诊断、治疗、药物研发等多个领域。更需要指出的是，无论是现在还是将来，精准医学都不会，也无法完全取代现有的医学模式，而是作为一种有力补充，使医疗行为变得更加精准、高效，使患者最大限度受益。
大众医学：安吉丽娜？朱莉因发现自己存在基因缺陷而预防性切除了乳腺和卵巢，该事件曾一度引起轰动，也在全球掀起了一股“基因体检”的热潮。不知普通人有必要做全基因测序吗？用“基因”来预测未来发生某种疾病的风险，靠谱吗？
周俭：安吉丽娜？朱莉的做法虽然有些极端，但也“事出有因”。首先，她有乳腺癌和卵巢癌的家族史；其次，她的体内确实存在容易导致卵巢癌和乳腺癌的基因缺陷。不过，她或许可以选择更“折中”的做法，加强定期体检，以便早期发现病变，而不是“一切了之”。
至于普通人是否有必要做全基因测序？就目前而言，我觉得还为时过。理由有三：首先，尽管基因检测在技术上已经没有障碍，检测时间也大大缩短，但基因检测是把“双刃剑”，它虽然能提示将来罹患某种疾病的风险，可以提醒人们尽早采取预防措施，但“发病风险”并不意味着一定会得病；其次，基因检测可能造成的负面影响不容忽视，如不必要的心理负担、可能发生的隐私泄露等问题；第三，对大多数疾病而言，遗传基因是一方面，后天因素也很重要。
正因为如此，针对基因测序技术的应用，国家也采取了“审慎”态度。为避免滥用，我国目前仅批准基因测序技术在产前诊断和肿瘤诊治方面的应用。将来，基因体检或许会变成现实，但就目前而言，进行大规模基因体检的时机还不成熟。
大众医学：展望未来，精准医学将给带来哪些变革？
周俭：首先，在某些疾病的个体化治疗领域，精准医学的应用将帮助我们更精确地“锁定”疾病的“弱点”，采取更有效的“打击”手段，大大提高疗效；其次，在某些慢性疾病预防领域，精准医学的应用将帮助我们更有效率地筛查疾病高危人群，比如肿瘤、糖尿病、心血管疾病等，使预防措施更有靶向性和针对性，最终减少或避免疾病的发生，节约医疗资源；第三，随着基因检测相关法律和制度的日益完善，以及精准医学实践经验的不断积累，更符合伦理原则、隐私保护做得更好、更有参考价值的“基因体检”或将成为现实。将来，我们每个人或许都可以拥有一张“基因身份证”。根据基因组信息，我们可以知道自己罹患某种疾病的风险，也可以了解自己对不同药物的疗效和副作用情况，医生也可以参考这些数据，为患者实施更精准的个体化医疗。
专家简介
周俭
复旦大学附属中山医院副院长、肝外科主任，复旦大学肝癌研究所副所长，中国抗癌协会肝癌专业委员会候任主任委员，中华医学会肿瘤学分会秘书长兼肝癌学组副组长，上海免疫学会器官移植分会副主任委员，上海市肝病研究所副所长，上海市领军人才、优秀学科带头人，教育部长江学者特聘教授、国家杰出青年科学基金获得者。
医疗专长：肝肿瘤诊治和肝移植
专家门诊：周一、周五上午