探讨化疗联合程序性死亡蛋白-1(PD-1)抑制剂一线治疗Lewis肺癌移植瘤的疗效及其对机体细胞免疫功能调控的可能机制。
方法建立小鼠Lewis肺癌移植瘤小鼠模型，成瘤小鼠采用随机数字表法随机分为对照组、化疗组、免疫治疗组和联合治疗组(每组10只)，分别给予生理盐水、顺铂、PD-1抑制剂和顺铂＋PD-1抑制剂，观察各组小鼠肿瘤生长情况及生存期。流式细胞仪检测并比较各组CD8＋T细胞及CD4＋CD25＋FOXP3＋调节性T细胞(Treg细胞)的比例。
结果治疗结束后第2天，对照组、化疗组、免疫治疗组、联合治疗组Lewis肺癌移植瘤小鼠肿瘤体积分别为(1 662.0±209.0)mm3、(1 189.2±155.6)mm3、(991.1±146.6)mm3、(761.7±141.8)mm3，4组间差异具有统计学意义(F＝29.78，P<0.001)；3个治疗组小鼠的肿瘤体积显著小于对照组，联合治疗组显著小于化疗组和免疫治疗组，免疫治疗组显著小于化疗组(均P<0.05)。实验期间共有3只小鼠死亡(对照组2只，化疗组1只)。4组小鼠的中位生存期分别为10、12、14、18 d，组间差异具有统计学意义(χ2＝26.06，P<0.001)；3个治疗组小鼠的中位生存时间长于对照组，联合治疗组显著长于化疗组和免疫治疗组，免疫治疗组显著长于化疗组(均P<0.05)。4组小鼠的外周血中CD8＋T细胞比例分别为(28.5±1.2)%、(33.9±2.9)%、(34.0±2.5)%、(42.4±1.5)%，组间差异具有统计学意义(F＝21.32，P<0.001)；3个治疗组外周血CD8＋T细胞比例显著高于对照组，联合治疗组显著高于化疗组和免疫治疗组(均P<0.05)。4组小鼠的肿瘤微环境中CD8＋T细胞比例分别为(23.5±1.3)%、(26.7±1.4)%、(34.2±2.8)%、(41.3±2.0)%，组间差异具有统计学意义(F＝61.65，P<0.001)；3个治疗组肿瘤微环境中CD8＋T细胞比例高于对照组，联合治疗组显著高于化疗组和免疫治疗组，免疫治疗组显著高于化疗组(均P<0.05)。4组小鼠的脾组织中CD4＋CD25＋FOXP3＋Treg细胞比例分别为(8.6±0.5)%、(7.2±0.3)%、(6.3±0.4)%、(5.4±0.4)%，组间差异具有统计学意义(F＝37.06，P<0.001)；3个治疗组脾组织中CD4＋CD25＋FOXP3＋Treg细胞比例显著低于对照组，联合治疗组显著低于化疗组和免疫治疗组，免疫治疗组显著低于化疗组(均P<0.05)。
结论化疗、PD-1抑制剂可通过下调Treg细胞比例、上调CD8＋T细胞比例等增强机体免疫细胞功能的途径提高机体免疫系统的抗肿瘤作用，化疗联合免疫治疗无论在提高机体抗肿瘤免疫功能方面，还是在抑制肿瘤生长及延长移植瘤小鼠生存期方面均显著优于单纯化疗和免疫治疗。