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[摘要] 目的 评估国产注射用醋酸亮丙瑞林预防子宫内膜异位症术后复发的疗效和安全性。 方法 将150例年龄在29～49岁的术后进行药物治疗的子宫内膜异位症患者随机分成3组：酸酸亮丙瑞林微球组、口服避孕药达英35组、中成药桂枝茯苓胶囊组。比较患者在药物治疗后3个月和6个月时痛经的复发率、子宫内膜异位肿块的复发率、性激素的水平变化、CA125水平和药物副反应率。 结果 各组的生殖激素水平和CA125水平均有下降，醋酸亮丙瑞林微球组下降最显著。醋酸亮丙瑞林微球组复发率最低，不良反应率在3组无明显差异。 结论 与口服避孕药达英35和中成药相比，注射用醋酸亮丙瑞林微球对预防子宫内膜异位症的术后复发具有价格便宜，复发率低，药物不良反应率低等优点。
[关键词] 注射用醋酸亮丙瑞林微球；口服避孕药；中成药；术后复发
[中图分类号] R711.71 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2014）10-56-04
[Abstract] Objective To evaluate the efficacy and safety of domestic leuprolide acetate injection in preventing postoperative recurrence of endometriosis. Methods 150 endometriosis patients aged 29 years to 49 years who received postoperative drug treatment were randomly divided into 3 groups， namely the leuprolide acetate microsphere group， the oral contraceptive Diane-35 group and the Chinese patent medicine Guizhi Fuling capsule group. The recurrence rates of dysmenorrhea， recurrence rates of endometriosis lump， changes of sex hormone levels， CA125 levels and adverse drug reaction rates of the patients after 3 and 6 months of drug treatment were compared. Results The reproductive hormone levels and CA125 levels of all groups dropped and the leuprolide acetate microsphere group dropped most significantly. The leuprolide acetate microsphere group had the lowest recurrence rate and the adverse reaction rates were not significantly different among the 3 groups. Conclusion Compared to oral contraceptive Diane-35 and Chinese patent medicine， leuprolide acetate microsphere injection has the advantages of cheap price， low recurrence rate and low adverse drug reaction rate in preventing postoperative recurrence of endometriosis.
[Key words] Leuprolide acetate microsphere injection； Oral contraceptives； Chinese medicine； Postoperative recurrence
在非内异症的妇科的经腹手术中，子宫内膜异位症的发生率可达5%～15%；而因不孕症进行腹腔镜检查的患者，12%～48%的患者可发现有此疾病。目前，手术治疗是子宫内膜异位症首选的治疗方法[1]。但事实上保守性手术又难以完全清除内异症病灶，因此术后内异症极容易复发。部分内异症患者甚至在术后的几个月内即可复发，既增加了患者的痛苦，又為进一步的诊治带来困难。因此，保守性内异症手术以后再加用药物治疗，以减少内异症的复发已成为标准治疗手段[2]。目前用药物治疗子宫内膜异位症，常用方法有促性腺激素释放激素拮抗剂（GnRH-a），口服避孕药，丹那唑，孕三烯酮等药物。这些方法均有一定的疗效，但不良反应差异较大，报道不一。停药后容易复发。近年来用GnRH-a治疗子宫内异症的效果各方报道不一致。全部使用进口制剂，价格较昂贵。本课题研究通过临床对照实验，来评估国产GnRH-a（贝依）、一种完全自主研发、一体化生产的长效GnRH-a缓释微球制剂，在子宫内异症术后使用的疗效。
1.4 观察指标
停药后第3个月和第6月各随防1次，随访内容包括子宫内膜异位囊肿大小、性激素水平、血清CA125水平、药物副反应的发生率。子宫内膜异位囊肿体积由B超测定，以三径之和计算。月经第3天，或停药后3d测定血清FSH，LH，E2的水平。外周血CA125水平分别是在术前以及药物治疗结束时测定。
1.5 统计学方法
2 结果
共有150例患者进入试验，并完成全部治疗和随访。GnRH-a治疗组共50例，避孕药组共50例，中成药组50例。 2.1 盆腔疼痛和内异症肿块复发的随访
比较三个治疗组在结束药物治疗3个月后（A：术后6个月）及6个月（B：术后12个月）盆腔疼痛以及肿块复发情况（表1）。发现药物治疗期间，口服避孕药组和GnRH-a治疗组均无复发，中药组有一定的复发率。停药后6个月，三个组均有一定数量的患者出现复发，与中药治疗组相比，GnRH-a治疗组和口服避孕药组的盆腔囊肿和疼痛复发率较低，中药治疗组复发率较高，其中GnRH-a治疗组的盆腔囊肿和疼痛复发率在三组是最低的，差异有统计学意义（P<0.05）。
2.2 血清CA125在手术前后的变化GnRH-a治疗组主要表现为潮热、多汗、烦躁、阴道干燥等更年期症状。其中有25例（50%）出现较明显的上述症状。口服避孕药组的患者多见阴道点滴出血，一般出现在治疗的第1个月，服药3个月以后基本消失。避孕药组有点滴阴道出血的患者共22例（44%），桂枝茯苓胶囊服用后对胃部有一定的影响，如胃脘不适、胃隐痛等，共有24（48%）例患者出现。三组之间不良反应率无显著性差异。
3 讨论
子宫内膜异位症是一种进展性疾病，内异症患者行保守性手术治疗后，复发率较高，无后续药物治疗的情况下，1年后的复发率可达40%，这是广大妇科医师共同面临的严峻问题。由于手术无法完全清除病灶，手术后用药物继续抑制残存的病灶，对延缓复发是非常重要的[1]。GnRH-a通过降调节垂体功能，直接使患者体内雌激素水平下降达绝经后水平，并抑制排卵，达到闭经的效果。而口服避孕药则通过负反馈效应，达到抑制排卵，减少经量和经血倒流的目的。但有研究发现，现有的这些药物治疗，可使异位的内膜暂时萎缩，但无法清除异位内膜。一旦停药后，手术残留的病灶仍具有再生长的潜能[3-4]。所以，对于有生育要求的子宫内膜异位症患者来说，手术和药物治疗的主要目标是缓解盆腔疼痛，促进生育，并尽可能延迟症状的复发，尽量切除子宫内膜异位症病灶[5]。腹腔镜手术具有创伤小，术后恢复快的优点，许多研究都支持微创手术对子宫内膜异位症合并不孕的治疗价值[6]。对于手术后是否需要联合药物治疗，以及治疗的周期和费用性价比，目前尚存在争议。Rickes研究组认为，尽管药物治疗推迟了患者的妊娠时机，但用药后再积极地助孕，能够增加患者的妊娠机会[7-8]。
当前常用的药物有：口服短效避孕药、丹那唑，内美通，促性腺激素释放激素拮抗剂（GnRH-a），米非司酮等，但有内膜突破性出血、肝损、水纳储留等不良反应。而达菲林、抑那通和诺雷德是目前常用的进口GnRH-a制剂，价格昂贵。GnRH-a是GnRH 的九肽类似物。国产注射用缓释醋酸亮丙瑞林，是醋酸亮丙瑞林的一种储库型微球制剂，其1次注射后可维持药物均衡释放1 个月。该制剂用于治疗子宫内膜异位症的报道较少，本项研究比较了保守性手术后使用国产GnRH-a缓释微球制剂，达英-35和桂枝茯苓胶囊在临床疗效及副反应的各方面指标的差异。
子宫内膜异位症是一种与雌激素水平密切相关的疾病[9]，患者的雌激素水平将决定治疗效果。本研究发现皮下注射国产GnRH-a缓释微球制剂和口服避孕药达英35期间，患者体内的女性生殖激素处于低水平。尽管达英35通过抑制排卵、减少月经量，也可使术后的复发率下降到16%，但口服避孕药对腹膜上的内异症病灶和盆腔粘连无作用，因此不适合用于有生育要求的患者[10-12]。而使用国产GnRH-a缓释微球制剂可把术后12个月的肿块复发率降得更低，仅为10%，这可能和国产GnRH-a缓释微球制剂更能有效降低患者体内E2水平有关，能抑制腹膜内异症病灶的生长，使其萎缩，减少了术后复发。GnRH-a可将雌激素水平降至尽可能的最低水平，因而成为疼痛治疗中最有效的抗炎分子，通过降低雌激素介导的炎症反应和细胞存活发挥作用。桂枝茯苓胶囊在一定程度上降低盆腔疼痛和盆腔肿块的复发率，但总体疗效不如国产GnRH-a缓释微球制剂和达英35，也不影响患者体内E2水平。
总之，国产GnRH-a缓释微球制剂对预防子宫内膜异位症术后复发具有疗效好、不良反应轻、价格相对低廉的优点。与口服避孕药和桂枝茯苓胶囊相比，对降低内异症的术后复发效果更好。国产GnRH-a缓释微球制剂的远期疗效及副作用均有待于进一步临床观察。
[参考文献]
[1] Suehy T，Stepan J.Extragenital endometriosis as a subject of interest for the surgeon[J].Rozhl Chir，2004，83（5）：239-241.
[2] 川杜娟.子宫内膜异位症的治疗进展[J].医学理论与实践，2011，24（8）：888-890.
[3] 董赭，冷金花.复发性子宫内膜异位症的诊治进展[J].中国妇产科临床杂志，2009，10（5）：391-393.
[4] 韩秀青，周应芳，任霞.复发性盆腔子宫内膜异位症的诊治进展[J].北京医学，2007，29（1）：47-49.
[5] Guo SW.Recurrence of endometriosis and its control[J].Hum Reprod Update，2009，15（4）：441-461.
[6] Jacobson TZ，Barlow DH，Koninckx PR，et al. Laparoscopic surgery for subfertility associated with endometriosis[J].Cochrane Data Syst Rev，2010，20（1）：1390-1398.
[7] Riekes D，Nikel L，Kropf S，et al.Increased pregnant rate after ultralong postoperative therapy with gonadotropin-releasing hormone analogs in patients with endometriosis[J].Ferlil Sleril，2002，78（4）：757-762.
[8] Eskenazi B，Wamer ML.Epidemiology of endometriosis[J].Obstet Gynecol Clin North Am，1997，24（2）：235-258.
[9] Somigliana E，Vercellini P，Vigano’ P，et al. Postoperative medical therapy after surgical treatment of endometriosis：from adjuvant therapy to tertiary prevention[J].J Minim Invasive Gynecol，2014，21（3）：328-334.
[10] 曹澤毅.中华妇产科学[M].第2版.北京：人民卫生出版社，2004：1488-1494.
[11] 朗景和.子宫内膜异位症基础与临床研究的几个问题[J].中国实用妇科与产科杂志，2002，18（3）：129-130.
[12] 周应芳.子宫内膜异位症的临床诊断和治疗[J].中华妇产科杂志，2005，40（1）：67-70.
（收稿日期：2013-12-11）
[摘要] 目的 评估国产注射用醋酸亮丙瑞林预防子宫内膜异位症术后复发的疗效和安全性。 方法 将150例年龄在29～49岁的术后进行药物治疗的子宫内膜异位症患者随机分成3组：酸酸亮丙瑞林微球组、口服避孕药达英35组、中成药桂枝茯苓胶囊组。比较患者在药物治疗后3个月和6个月时痛经的复发率、子宫内膜异位肿块的复发率、性激素的水平变化、CA125水平和药物副反应率。 结果 各组的生殖激素水平和CA125水平均有下降，醋酸亮丙瑞林微球组下降最显著。醋酸亮丙瑞林微球组复发率最低，不良反应率在3组无明显差异。 结论 与口服避孕药达英35和中成药相比，注射用醋酸亮丙瑞林微球对预防子宫内膜异位症的术后复发具有价格便宜，复发率低，药物不良反应率低等优点。
[关键词] 注射用醋酸亮丙瑞林微球；口服避孕药；中成药；术后复发
[中图分类号] R711.71 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2014）10-56-04
[Abstract] Objective To evaluate the efficacy and safety of domestic leuprolide acetate injection in preventing postoperative recurrence of endometriosis. Methods 150 endometriosis patients aged 29 years to 49 years who received postoperative drug treatment were randomly divided into 3 groups， namely the leuprolide acetate microsphere group， the oral contraceptive Diane-35 group and the Chinese patent medicine Guizhi Fuling capsule group. The recurrence rates of dysmenorrhea， recurrence rates of endometriosis lump， changes of sex hormone levels， CA125 levels and adverse drug reaction rates of the patients after 3 and 6 months of drug treatment were compared. Results The reproductive hormone levels and CA125 levels of all groups dropped and the leuprolide acetate microsphere group dropped most significantly. The leuprolide acetate microsphere group had the lowest recurrence rate and the adverse reaction rates were not significantly different among the 3 groups. Conclusion Compared to oral contraceptive Diane-35 and Chinese patent medicine， leuprolide acetate microsphere injection has the advantages of cheap price， low recurrence rate and low adverse drug reaction rate in preventing postoperative recurrence of endometriosis.
[Key words] Leuprolide acetate microsphere injection； Oral contraceptives； Chinese medicine； Postoperative recurrence
在非内异症的妇科的经腹手术中，子宫内膜异位症的发生率可达5%～15%；而因不孕症进行腹腔镜检查的患者，12%～48%的患者可发现有此疾病。目前，手术治疗是子宫内膜异位症首选的治疗方法[1]。但事实上保守性手术又难以完全清除内异症病灶，因此术后内异症极容易复发。部分内异症患者甚至在术后的几个月内即可复发，既增加了患者的痛苦，又為进一步的诊治带来困难。因此，保守性内异症手术以后再加用药物治疗，以减少内异症的复发已成为标准治疗手段[2]。目前用药物治疗子宫内膜异位症，常用方法有促性腺激素释放激素拮抗剂（GnRH-a），口服避孕药，丹那唑，孕三烯酮等药物。这些方法均有一定的疗效，但不良反应差异较大，报道不一。停药后容易复发。近年来用GnRH-a治疗子宫内异症的效果各方报道不一致。全部使用进口制剂，价格较昂贵。本课题研究通过临床对照实验，来评估国产GnRH-a（贝依）、一种完全自主研发、一体化生产的长效GnRH-a缓释微球制剂，在子宫内异症术后使用的疗效。
1.4 观察指标
停药后第3个月和第6月各随防1次，随访内容包括子宫内膜异位囊肿大小、性激素水平、血清CA125水平、药物副反应的发生率。子宫内膜异位囊肿体积由B超测定，以三径之和计算。月经第3天，或停药后3d测定血清FSH，LH，E2的水平。外周血CA125水平分别是在术前以及药物治疗结束时测定。
1.5 统计学方法
2 结果
共有150例患者进入试验，并完成全部治疗和随访。GnRH-a治疗组共50例，避孕药组共50例，中成药组50例。 2.1 盆腔疼痛和内异症肿块复发的随访
比较三个治疗组在结束药物治疗3个月后（A：术后6个月）及6个月（B：术后12个月）盆腔疼痛以及肿块复发情况（表1）。发现药物治疗期间，口服避孕药组和GnRH-a治疗组均无复发，中药组有一定的复发率。停药后6个月，三个组均有一定数量的患者出现复发，与中药治疗组相比，GnRH-a治疗组和口服避孕药组的盆腔囊肿和疼痛复发率较低，中药治疗组复发率较高，其中GnRH-a治疗组的盆腔囊肿和疼痛复发率在三组是最低的，差异有统计学意义（P<0.05）。
2.2 血清CA125在手术前后的变化GnRH-a治疗组主要表现为潮热、多汗、烦躁、阴道干燥等更年期症状。其中有25例（50%）出现较明显的上述症状。口服避孕药组的患者多见阴道点滴出血，一般出现在治疗的第1个月，服药3个月以后基本消失。避孕药组有点滴阴道出血的患者共22例（44%），桂枝茯苓胶囊服用后对胃部有一定的影响，如胃脘不适、胃隐痛等，共有24（48%）例患者出现。三组之间不良反应率无显著性差异。
3 讨论
子宫内膜异位症是一种进展性疾病，内异症患者行保守性手术治疗后，复发率较高，无后续药物治疗的情况下，1年后的复发率可达40%，这是广大妇科医师共同面临的严峻问题。由于手术无法完全清除病灶，手术后用药物继续抑制残存的病灶，对延缓复发是非常重要的[1]。GnRH-a通过降调节垂体功能，直接使患者体内雌激素水平下降达绝经后水平，并抑制排卵，达到闭经的效果。而口服避孕药则通过负反馈效应，达到抑制排卵，减少经量和经血倒流的目的。但有研究发现，现有的这些药物治疗，可使异位的内膜暂时萎缩，但无法清除异位内膜。一旦停药后，手术残留的病灶仍具有再生长的潜能[3-4]。所以，对于有生育要求的子宫内膜异位症患者来说，手术和药物治疗的主要目标是缓解盆腔疼痛，促进生育，并尽可能延迟症状的复发，尽量切除子宫内膜异位症病灶[5]。腹腔镜手术具有创伤小，术后恢复快的优点，许多研究都支持微创手术对子宫内膜异位症合并不孕的治疗价值[6]。对于手术后是否需要联合药物治疗，以及治疗的周期和费用性价比，目前尚存在争议。Rickes研究组认为，尽管药物治疗推迟了患者的妊娠时机，但用药后再积极地助孕，能够增加患者的妊娠机会[7-8]。
当前常用的药物有：口服短效避孕药、丹那唑，内美通，促性腺激素释放激素拮抗剂（GnRH-a），米非司酮等，但有内膜突破性出血、肝损、水纳储留等不良反应。而达菲林、抑那通和诺雷德是目前常用的进口GnRH-a制剂，价格昂贵。GnRH-a是GnRH 的九肽类似物。国产注射用缓释醋酸亮丙瑞林，是醋酸亮丙瑞林的一种储库型微球制剂，其1次注射后可维持药物均衡释放1 个月。该制剂用于治疗子宫内膜异位症的报道较少，本项研究比较了保守性手术后使用国产GnRH-a缓释微球制剂，达英-35和桂枝茯苓胶囊在临床疗效及副反应的各方面指标的差异。
子宫内膜异位症是一种与雌激素水平密切相关的疾病[9]，患者的雌激素水平将决定治疗效果。本研究发现皮下注射国产GnRH-a缓释微球制剂和口服避孕药达英35期间，患者体内的女性生殖激素处于低水平。尽管达英35通过抑制排卵、减少月经量，也可使术后的复发率下降到16%，但口服避孕药对腹膜上的内异症病灶和盆腔粘连无作用，因此不适合用于有生育要求的患者[10-12]。而使用国产GnRH-a缓释微球制剂可把术后12个月的肿块复发率降得更低，仅为10%，这可能和国产GnRH-a缓释微球制剂更能有效降低患者体内E2水平有关，能抑制腹膜内异症病灶的生长，使其萎缩，减少了术后复发。GnRH-a可将雌激素水平降至尽可能的最低水平，因而成为疼痛治疗中最有效的抗炎分子，通过降低雌激素介导的炎症反应和细胞存活发挥作用。桂枝茯苓胶囊在一定程度上降低盆腔疼痛和盆腔肿块的复发率，但总体疗效不如国产GnRH-a缓释微球制剂和达英35，也不影响患者体内E2水平。
总之，国产GnRH-a缓释微球制剂对预防子宫内膜异位症术后复发具有疗效好、不良反应轻、价格相对低廉的优点。与口服避孕药和桂枝茯苓胶囊相比，对降低内异症的术后复发效果更好。国产GnRH-a缓释微球制剂的远期疗效及副作用均有待于进一步临床观察。
[参考文献]
[1] Suehy T，Stepan J.Extragenital endometriosis as a subject of interest for the surgeon[J].Rozhl Chir，2004，83（5）：239-241.
[2] 川杜娟.子宫内膜异位症的治疗进展[J].医学理论与实践，2011，24（8）：888-890.
[3] 董赭，冷金花.复发性子宫内膜异位症的诊治进展[J].中国妇产科临床杂志，2009，10（5）：391-393.
[4] 韩秀青，周应芳，任霞.复发性盆腔子宫内膜异位症的诊治进展[J].北京医学，2007，29（1）：47-49.
[5] Guo SW.Recurrence of endometriosis and its control[J].Hum Reprod Update，2009，15（4）：441-461.
[6] Jacobson TZ，Barlow DH，Koninckx PR，et al. Laparoscopic surgery for subfertility associated with endometriosis[J].Cochrane Data Syst Rev，2010，20（1）：1390-1398.
[7] Riekes D，Nikel L，Kropf S，et al.Increased pregnant rate after ultralong postoperative therapy with gonadotropin-releasing hormone analogs in patients with endometriosis[J].Ferlil Sleril，2002，78（4）：757-762.
[8] Eskenazi B，Wamer ML.Epidemiology of endometriosis[J].Obstet Gynecol Clin North Am，1997，24（2）：235-258.
[9] Somigliana E，Vercellini P，Vigano’ P，et al. Postoperative medical therapy after surgical treatment of endometriosis：from adjuvant therapy to tertiary prevention[J].J Minim Invasive Gynecol，2014，21（3）：328-334.
[10] 曹澤毅.中华妇产科学[M].第2版.北京：人民卫生出版社，2004：1488-1494.
[11] 朗景和.子宫内膜异位症基础与临床研究的几个问题[J].中国实用妇科与产科杂志，2002，18（3）：129-130.
[12] 周应芳.子宫内膜异位症的临床诊断和治疗[J].中华妇产科杂志，2005，40（1）：67-70.
（收稿日期：2013-12-11）