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【摘要】 目的：探讨聚乙二醇干扰素α-2a（PEG-IFNα-2a）应用剂量与慢性丙型肝炎抗病毒疗效的关系。方法：选取本院慢性丙型肝炎患者67例，采用随机数字表法将患者分为高剂量组32例和低剂量组35例，全部患者均采用PEG-IFNα-2a联合利巴韦林治疗，其中高剂量组采用PEG-IFNα-2a 180 μg/次，低剂量组90 μg/次，1次/周，皮下注射，比较两组抗病毒治疗疗效差异。结果：高剂量组应答率明显高于低剂量组，两组应答率比较差异有统计学意义（P<0.05）；治疗前，两组肝功能（ALT、AST）指标比较差异无统计学意义（P>0.05），治疗后，全部患者上述指标均明显低于治疗前，其中高剂量组上述指标明显低于低剂量组，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）；但高剂量组不良反应发生率明显高于低剂量组，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。结论：聚乙二醇干扰素α-2a应用剂量与慢性丙型肝炎抗病毒疗效具有明显相关性，其中高剂量PEG-IFNα-2a临床疗效更佳，但增加药物副作用。
【关键词】 聚乙二醇干扰素α-2a； 慢性丙型肝炎； 抗病毒
【Abstract】 Objective：To investigate relationship between the pegylated interferon alpha-2a （PEG-IFN alpha-2a） and the antiviral efficacy of application dose chronic hepatitis C.Method：67 patients with chronic hepatitis C patients in our hospital were selected and randomized divided into high dose group of 32 cases and low dose group of 35 cases，all patients were underwent PEG-IFN alpha-2a combined with Leigh Bhave Lin treatment，high dose group was treated with PEG-IFN alpha -2a 180 μg/time，low dose group 90 μg/time，1 times a week，subcutaneous injection，two groups of antiviral treatment efficacy differences were compared.Result：The response rate of high dose group was significantly higher than that of low dose group，the difference was statistically significant（P<0.05）；before treatment，the two groups’ liver function （ALT，AST）had no significant differences（P>0.05），after treatment，all the patients were significantly lower than the index before treatment，the high dose group was significantly lower than that of low dose group，the differences were statistically significant（P<0.05）；but the high dose group of adverse reaction rate was significantly higher than that of low dose group，the difference was statistically significant （P<0.05）.Conclusion：The antiviral efficacy of pegylated interferon alph -2a application dose and chronic hepatitis C was significantly correlated with the high dose，PEG-IFN alpha-2a clinical curative effect is better，but the increase of drug side effects.
【Key words】 Pegylated interferon alpha -2a； Chronic hepatitis C； Antiviral
丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus，HCV）是常见的肝炎病毒类型之一，呈全球分布，流行性和传染性较强，一旦感染难以治愈，并逐渐发展至慢性丙型肝炎和肝硬化，严重者导致肝脏恶性肿瘤[1]。聚乙二醇干扰素α-2a是用于慢性丙型肝炎抗病毒治疗的常见药物，有助于降低肝细胞癌发生风险[2]。但关于聚乙二醇干扰素α-2a应用剂量与慢性丙型肝炎抗病毒疗效的关系研究甚少，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2012年1月-2014年12月本院慢性丙型肝炎患者67例，纳入标准：全部患者均符合《丙型肝炎防治指南》关于慢性丙型肝炎的诊断标准，血清HCV-RNA阳性，抗HCV亦阳性[3]。排除标准：合并其他肝炎病毒感染、恶性肿瘤、遗传性肝病、自身免疫性肝病、代谢性肝病、酒精性肝病和凝血功能异常等。采用随机数字表法将患者分为高剂量组和低剂量组。高剂量组：32例，其中男17例，女15例；年龄25～60岁，平均（44.51±6.58）岁；体重指数（body mass index，BMI）（35.16±7.01）kg/m2，血清谷丙转氨酶（aminoleucine transferase，ALT）（63.58±6.24）U/L，HCV-RNA（6.25±1.24）log10 copies/mL。低剂量组：35例，其中男16例，女19例；年龄26～61岁，平均（45.63±6.71）岁；BMI：（36.01±7.25）kg/m2，血清ALT（64.02±6.11）U/L，HCV-RNA（6.36±1.19）log10 copies/mL。两组患者性别、年龄、体重指数、ALT和HCV-RNA等一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。 1.2 方法 全部患者均采用聚乙二醇干扰素α-2a（Pegylated interferon α-2a，PEG-IFNα-2a）联合利巴韦林（北京双鹭药业公司，批号：20100116）800 mg/d，口服治疗，其中高剂量组采用PEG-IFNα-2a（上海罗氏制药有限公司，批号：20100125）180 μg/次，1次/周，皮下注射；低剂量组采用PEG-IFNα-2a 90 μg/次，1次/周，皮下注射，同时给予保肝和对症支持治疗，总疗程48周。
1.3 临床疗效评定标准 治疗期间检测两组ALT、HCV-RNA，其中ALT复常及HCV-RNA转阴者评定为完全应答；ALT复常但HCV-RNA未转阴，或HCV-RNA转阴但ALT未复常者评定为部分应答；ALT仍异常，HCV-RNA仍阳性者评定为无应答[4]。应答率=（完全应答例数+部分应答例数）/总例数×100%。
1.4 统计学处理 使用SPSS 18.0统计软件进行分析，计量资料采用（x±s）表示，比较采用t检验，计数资料采用 字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组临床疗效比较 高剂量组应答率明显高于低剂量组，两组应答率比较差异有统计学意义（ 字2=4.09，P<0.05），见表1。
2.2 两组治疗前后肝功能指标比较 治疗前，两组肝功能指标比较差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，全部患者ALT、AST指标均明显低于治疗前，治疗前后比较差异均有统计学意义（P<0.05），其中高剂量组ALT、AST指标明显低于低剂量组，两组比较差异有统计学意义（P<0.05），见表2。
2.3 两组不良反应发生率比较 高剂量组不良反应发生率明显高于低剂量组，两组比较差异有统计学意义（t=4.12，P<0.05），见表3。
3 讨论
慢性丙型肝炎抗病毒治疗目的为持续清除或抑制机体丙型肝炎病毒，恢复肝脏功能，阻止疾病向肝硬化或肝脏恶性肿瘤发展。干扰素能有效降低丙肝病毒复制水平，促进肝功能恢复，降低肝癌发生率，但体内循环半衰期短，需要反复给药以维持有效的血药浓度[5]。干扰素经聚乙二醇修饰后，肾清除率降低，生物分布改善，免疫原性和蛋白水解性降低，成为长效干扰素。聚乙二醇干扰素α-2a（PEG-IFNα-2a）联合利巴韦林治疗是目前常用的慢性丙型肝炎药物治疗手段，其在清除丙型肝炎病毒、改善肝脏功能和生活质量中具有明显的优势，但用药后容易导致甲状腺功能异常和骨髓抑制等常见不良反应[6-8]。因此，在兼顾抗病毒治疗疗效的同时避免药物毒副作用发生在慢性丙型肝炎的治疗中具有重要的意义。PEG-IFNα-2a血药浓度随着用药剂量的增加而增加。理论上，PEG-IFNα-2a抗病毒疗效与药代动力学显著相关，血药浓度越高，其抗病毒复制能力显著增强[9]。但关于不同剂量PEG-IFNα-2a对慢性丙型肝炎抗病毒治疗疗效的影响研究甚少。
本研究结果显示，高剂量PEG-IFNα-2a患者应答率明显高于低剂量，经有效抗病毒治疗后，全部患者肝功能指标均明显改善，其中高剂量组肝功能恢复程度明显优于低剂量PEG-IFNα-2a患者，分析其原因为高剂量PEG-IFNα-2a用药后达到的血药浓度较高，抑制HCV-RNA复制能力更显著，其应答率明显增加，肝功能恢复程度越明显。但高剂量PEG-IFNα-2a患者不良反应发生率明显高于低剂量PEG-IFNα-2a患者，其中发热可能与PEG-IFNα-2a增加下丘脑前列腺B2释放相关，PEG-IFNα-2a给药前辅助应用非甾体类消炎药有助于缓解发热症状；对于骨髓抑制者在兼顾抗病毒疗效同时适当降低用药剂量，必要时予应用粒细胞集落刺激因子缓解骨髓抑制现象[10]。因此，高剂量PEG-IFNα-2a在一定程度上改善慢性丙型肝炎抗病毒治疗疗效，但需持续监测药物不良反应的发生。
综上所述，聚乙二醇干扰素α-2a应用剂量与慢性丙型肝炎抗病毒疗效具有明显相关性，其中高剂量PEG-IFNα-2a临床疗效更佳，但增加药物副作用。
参考文献
[1] El-Serag H B.Epidemiology of viral hepatitis and hepatocellular carcinoma[J].Gastroenterology，2012，142（6）：1264-1273.
[2] Lok A S，Evehart J E，Wright E C，et al.Maintenance peginterferon therapy and other factors associated with hepatocellular carcinoma in patients with advanced hepatitis C[J].Gastroenterology，2011，140（3）：840-849.
[3]中华医学会肝病学分会，中华医学会传染病与寄生虫病学分会.丙型肝炎防治指南[J].实用肝脏病杂志，2004，7（3）：1-6.
[4]中华医学会传染病与寄生虫病学会、肝病学分会联合修订.病毒性肝炎防治方案[J].肝脏，2000，9（4）：257-263.
[5] Singal A K，Singh A，Jaganmohan S，et al.Antiviral therapy reduces risk of hepatocellular carcinoma in patients with hepatitis C virus-related cirrhosis[J].Clin Gastroenterol Hepatol，2010，8（2）：192-199.
[6] Liang T J，Ghany M G.Current and future therapies for hepatitis C virus infection[J].N Engl J Med，2013，368（20）：1907-1917.
[7]张凤驰，康洪华，马丽艳，等.聚乙二醇干扰素α-2a治疗慢性丙型肝炎甲状腺功能异常分析[J].肝脏，2014，23（4）：274-275.
[8] Fried M W.Side effects of therapy of hepatitis C and their management[J].Hepatol，2002，36（S1）：S237-S244.
[9] Rotman Y，Borg B B，Soza A，et al.Low-and standard-dose peginterferon alfa-2a for chronic hepatitis C，genotype 2 or 3：efficacy，tolerability，viral kinetics and cytokine response[J].Aliment Pharmacol Ther，2010，31（9）：1018-1027.
[10]张素梅，谢玉梅，张颖，等.粒细胞集落刺激因子联合聚乙二醇干扰素α-2a及利巴韦林治疗丙型肝炎肝硬化的疗效观察[J].临床肝胆病杂志，2013，29（5）：348-351.
（收稿日期：2015-03-05） （本文编辑：周亚杰）
【关键词】 聚乙二醇干扰素α-2a； 慢性丙型肝炎； 抗病毒
【Abstract】 Objective：To investigate relationship between the pegylated interferon alpha-2a （PEG-IFN alpha-2a） and the antiviral efficacy of application dose chronic hepatitis C.Method：67 patients with chronic hepatitis C patients in our hospital were selected and randomized divided into high dose group of 32 cases and low dose group of 35 cases，all patients were underwent PEG-IFN alpha-2a combined with Leigh Bhave Lin treatment，high dose group was treated with PEG-IFN alpha -2a 180 μg/time，low dose group 90 μg/time，1 times a week，subcutaneous injection，two groups of antiviral treatment efficacy differences were compared.Result：The response rate of high dose group was significantly higher than that of low dose group，the difference was statistically significant（P<0.05）；before treatment，the two groups’ liver function （ALT，AST）had no significant differences（P>0.05），after treatment，all the patients were significantly lower than the index before treatment，the high dose group was significantly lower than that of low dose group，the differences were statistically significant（P<0.05）；but the high dose group of adverse reaction rate was significantly higher than that of low dose group，the difference was statistically significant （P<0.05）.Conclusion：The antiviral efficacy of pegylated interferon alph -2a application dose and chronic hepatitis C was significantly correlated with the high dose，PEG-IFN alpha-2a clinical curative effect is better，but the increase of drug side effects.
【Key words】 Pegylated interferon alpha -2a； Chronic hepatitis C； Antiviral
丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus，HCV）是常见的肝炎病毒类型之一，呈全球分布，流行性和传染性较强，一旦感染难以治愈，并逐渐发展至慢性丙型肝炎和肝硬化，严重者导致肝脏恶性肿瘤[1]。聚乙二醇干扰素α-2a是用于慢性丙型肝炎抗病毒治疗的常见药物，有助于降低肝细胞癌发生风险[2]。但关于聚乙二醇干扰素α-2a应用剂量与慢性丙型肝炎抗病毒疗效的关系研究甚少，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2012年1月-2014年12月本院慢性丙型肝炎患者67例，纳入标准：全部患者均符合《丙型肝炎防治指南》关于慢性丙型肝炎的诊断标准，血清HCV-RNA阳性，抗HCV亦阳性[3]。排除标准：合并其他肝炎病毒感染、恶性肿瘤、遗传性肝病、自身免疫性肝病、代谢性肝病、酒精性肝病和凝血功能异常等。采用随机数字表法将患者分为高剂量组和低剂量组。高剂量组：32例，其中男17例，女15例；年龄25～60岁，平均（44.51±6.58）岁；体重指数（body mass index，BMI）（35.16±7.01）kg/m2，血清谷丙转氨酶（aminoleucine transferase，ALT）（63.58±6.24）U/L，HCV-RNA（6.25±1.24）log10 copies/mL。低剂量组：35例，其中男16例，女19例；年龄26～61岁，平均（45.63±6.71）岁；BMI：（36.01±7.25）kg/m2，血清ALT（64.02±6.11）U/L，HCV-RNA（6.36±1.19）log10 copies/mL。两组患者性别、年龄、体重指数、ALT和HCV-RNA等一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。 1.2 方法 全部患者均采用聚乙二醇干扰素α-2a（Pegylated interferon α-2a，PEG-IFNα-2a）联合利巴韦林（北京双鹭药业公司，批号：20100116）800 mg/d，口服治疗，其中高剂量组采用PEG-IFNα-2a（上海罗氏制药有限公司，批号：20100125）180 μg/次，1次/周，皮下注射；低剂量组采用PEG-IFNα-2a 90 μg/次，1次/周，皮下注射，同时给予保肝和对症支持治疗，总疗程48周。
1.3 临床疗效评定标准 治疗期间检测两组ALT、HCV-RNA，其中ALT复常及HCV-RNA转阴者评定为完全应答；ALT复常但HCV-RNA未转阴，或HCV-RNA转阴但ALT未复常者评定为部分应答；ALT仍异常，HCV-RNA仍阳性者评定为无应答[4]。应答率=（完全应答例数+部分应答例数）/总例数×100%。
1.4 统计学处理 使用SPSS 18.0统计软件进行分析，计量资料采用（x±s）表示，比较采用t检验，计数资料采用 字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组临床疗效比较 高剂量组应答率明显高于低剂量组，两组应答率比较差异有统计学意义（ 字2=4.09，P<0.05），见表1。
2.2 两组治疗前后肝功能指标比较 治疗前，两组肝功能指标比较差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，全部患者ALT、AST指标均明显低于治疗前，治疗前后比较差异均有统计学意义（P<0.05），其中高剂量组ALT、AST指标明显低于低剂量组，两组比较差异有统计学意义（P<0.05），见表2。
2.3 两组不良反应发生率比较 高剂量组不良反应发生率明显高于低剂量组，两组比较差异有统计学意义（t=4.12，P<0.05），见表3。
3 讨论
慢性丙型肝炎抗病毒治疗目的为持续清除或抑制机体丙型肝炎病毒，恢复肝脏功能，阻止疾病向肝硬化或肝脏恶性肿瘤发展。干扰素能有效降低丙肝病毒复制水平，促进肝功能恢复，降低肝癌发生率，但体内循环半衰期短，需要反复给药以维持有效的血药浓度[5]。干扰素经聚乙二醇修饰后，肾清除率降低，生物分布改善，免疫原性和蛋白水解性降低，成为长效干扰素。聚乙二醇干扰素α-2a（PEG-IFNα-2a）联合利巴韦林治疗是目前常用的慢性丙型肝炎药物治疗手段，其在清除丙型肝炎病毒、改善肝脏功能和生活质量中具有明显的优势，但用药后容易导致甲状腺功能异常和骨髓抑制等常见不良反应[6-8]。因此，在兼顾抗病毒治疗疗效的同时避免药物毒副作用发生在慢性丙型肝炎的治疗中具有重要的意义。PEG-IFNα-2a血药浓度随着用药剂量的增加而增加。理论上，PEG-IFNα-2a抗病毒疗效与药代动力学显著相关，血药浓度越高，其抗病毒复制能力显著增强[9]。但关于不同剂量PEG-IFNα-2a对慢性丙型肝炎抗病毒治疗疗效的影响研究甚少。
本研究结果显示，高剂量PEG-IFNα-2a患者应答率明显高于低剂量，经有效抗病毒治疗后，全部患者肝功能指标均明显改善，其中高剂量组肝功能恢复程度明显优于低剂量PEG-IFNα-2a患者，分析其原因为高剂量PEG-IFNα-2a用药后达到的血药浓度较高，抑制HCV-RNA复制能力更显著，其应答率明显增加，肝功能恢复程度越明显。但高剂量PEG-IFNα-2a患者不良反应发生率明显高于低剂量PEG-IFNα-2a患者，其中发热可能与PEG-IFNα-2a增加下丘脑前列腺B2释放相关，PEG-IFNα-2a给药前辅助应用非甾体类消炎药有助于缓解发热症状；对于骨髓抑制者在兼顾抗病毒疗效同时适当降低用药剂量，必要时予应用粒细胞集落刺激因子缓解骨髓抑制现象[10]。因此，高剂量PEG-IFNα-2a在一定程度上改善慢性丙型肝炎抗病毒治疗疗效，但需持续监测药物不良反应的发生。
综上所述，聚乙二醇干扰素α-2a应用剂量与慢性丙型肝炎抗病毒疗效具有明显相关性，其中高剂量PEG-IFNα-2a临床疗效更佳，但增加药物副作用。
参考文献
[1] El-Serag H B.Epidemiology of viral hepatitis and hepatocellular carcinoma[J].Gastroenterology，2012，142（6）：1264-1273.
[2] Lok A S，Evehart J E，Wright E C，et al.Maintenance peginterferon therapy and other factors associated with hepatocellular carcinoma in patients with advanced hepatitis C[J].Gastroenterology，2011，140（3）：840-849.
[3]中华医学会肝病学分会，中华医学会传染病与寄生虫病学分会.丙型肝炎防治指南[J].实用肝脏病杂志，2004，7（3）：1-6.
[4]中华医学会传染病与寄生虫病学会、肝病学分会联合修订.病毒性肝炎防治方案[J].肝脏，2000，9（4）：257-263.
[5] Singal A K，Singh A，Jaganmohan S，et al.Antiviral therapy reduces risk of hepatocellular carcinoma in patients with hepatitis C virus-related cirrhosis[J].Clin Gastroenterol Hepatol，2010，8（2）：192-199.
[6] Liang T J，Ghany M G.Current and future therapies for hepatitis C virus infection[J].N Engl J Med，2013，368（20）：1907-1917.
[7]张凤驰，康洪华，马丽艳，等.聚乙二醇干扰素α-2a治疗慢性丙型肝炎甲状腺功能异常分析[J].肝脏，2014，23（4）：274-275.
[8] Fried M W.Side effects of therapy of hepatitis C and their management[J].Hepatol，2002，36（S1）：S237-S244.
[9] Rotman Y，Borg B B，Soza A，et al.Low-and standard-dose peginterferon alfa-2a for chronic hepatitis C，genotype 2 or 3：efficacy，tolerability，viral kinetics and cytokine response[J].Aliment Pharmacol Ther，2010，31（9）：1018-1027.
[10]张素梅，谢玉梅，张颖，等.粒细胞集落刺激因子联合聚乙二醇干扰素α-2a及利巴韦林治疗丙型肝炎肝硬化的疗效观察[J].临床肝胆病杂志，2013，29（5）：348-351.
（收稿日期：2015-03-05） （本文编辑：周亚杰）