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“改邪归正”创奇迹
1985年的一天晚上，血液病专家王振义在餐桌上听他在上海儿童医院当医生的夫人提起，该院收治了一位从浙江辗转而来的小患者。该患者只有5岁，名叫小静，患的是急性早幼粒细胞白血病（简称APL）。APL是白血病中恶性程度最高的一种类型。小静经过一周的化疗后，病情毫无好转，相反出现了感染出血的症状，生命危在旦夕。
王振义听后，提议若给孩子口服“全反式维甲酸”，或许还有一线生机。但是，由于这种治疗手段从未用于临床，遭到院内很多人的反对，甚至有人讥讽道：“用这种治皮肤病的药，怎能治疗白血病？”也有人好言相劝道：“你已是著名教授、医科大学的校长，何必冒这种风险，去试图救治一个并不是自己主治的患者？”“我当时很生气，说如果出了事，由我一人承担全部责任。”多年以后，当王振义接受媒体采访时，微笑地说道：“其实，我并非是意气用事，我有充分的科学依据。”一周过去了，小静的症状明显缓解，一个月后病情完全好转。王振义用价值仅10元钱的30粒药，把她从死亡线上拉了回来。
那么，王振义的科学依据又何在呢？这就说来话长了——
1948年，王振义从震旦大学医学院毕业并获得博士学位后，由于成绩优异而留在附属广慈医院（瑞金医院前身）工作。1959年，他负责白血病的临床化疗工作。但是在短短的半年时间之内，他主治的60名患者却一个都没救活。王振义在悲痛之余总结了教训，认为这与所采用的治疗方法会杀死大量的健康细胞密切相关。随着研究的不断深入，相关研究人员发现，癌细胞的形成是由于正常细胞程序性的生理凋亡发生了障碍。因此，如果能设法诱导癌细胞重新向成熟方向分化发育，排除生理凋亡这种障碍，使之穿过发育时间轴上的“癌期”，就可使其恢复为结构和功能正常的细胞。于是，医学专家发明了一种治疗恶性肿瘤的新方法：“诱导分化法”。王振义又从外文刊物中获知一条重要信息：1972年，以色列专家通过小鼠实验证明，白血病细胞能在一定条件下逆转，分化为正常细胞。这使他受到极大鼓舞。1978年重返临床岗位后，他决定调整治疗策略，从“诱导分化”着手。1983年，王振义看到了国外运用“13-顺维甲酸”作为诱导分化剂成功治疗急性早幼粒细胞白血病的报道。但是，由于当时上海药厂生产的是另一种同分异构体“全反式维甲酸”，王振义只好“将错就错”，用它来做体外实验，结果“歪打正着”，获得重大突破。
王振义与PML基因和RARα基因融合示意图
王振义与他的两位学生陈竺和陈赛娟进一步对APL的发病机理进行了研究。他们发现，由于第15号和第17号染色体的相互易位，并形成PML-RARα融合基因。在这种基因作用下，正常的RARα信号通路受到影响，细胞分化被阻滞在早幼粒阶段，并恶性增殖而发病。而“全反式维甲酸”正是通过恢复RARα信号通路，使早幼粒细胞向粒细胞终末期分化成熟。通俗地说，就是使癌细胞“改邪归正”了。据统计，在首批24例APL患者中，运用“全反式维甲酸”治疗后，23例患者的症状完全缓解，缓解率高达95.8%。紧接着，法国、美国和日本等发达国家的科学家也同样证实了这种令人震惊的疗效。这种方法被美国著名的《科学》杂志评价为白血病治疗中影响世界的“中国革命”。
1994年，王振义获得国际肿瘤学界的最高奖——凯特林奖，评委会称他为“人类癌症治疗史上应用诱导分化疗法获得成功的第一人”。2011年，87岁高龄的中国工程院院士王振义教授被授予国家最高科技奖。
话又说回来，假如癌细胞中的“顽固分子”不愿“改邪归正”，又该怎么办呢？
张亭栋研究用“砒霜”治疗癌症
“砒霜”变良药
20世纪70年代，盛传在黑龙江省大庆市林甸县民主公社有一位老中医“以毒攻毒”，奇迹般地治好了一位大妈的皮肤癌。之后，又有许多癌症患者经过老中医的治疗绝处逢生。于是人们口耳相传，很多外地患者都慕名前往。1971年，哈尔滨医科大学附属第一医院的内科医生张亭栋受学校和黑龙江省卫生厅的委托，带领一组研究人员前去实地调查。他们经过细心地观察，发现这位老中医治疗方案中的复方药物确有疗效，但究竟是哪一种成分起了决定性作用，还需进一步深入研究。由于这项研究起步于1971年3月，因而该药物后被命名为“713”。“713”中的主要成分是砒霜、轻粉（氯化亚汞）和蟾蜍的混合物。张亭栋将这三种成分分别单独做成针剂，给患者静脉注射。结果发现，单用砒霜即可达到很好的治疗效果。这里需要明确一个概念，本文中提到的“砒霜”是指以砒霜为原料制成的亚砷酸（三氧化二砷）注射液。随后，他将药名改为“癌灵1号注射液”。1973年，张亭栋等人在《黑龙江医药》上发表论文，介绍他们用“癌灵1号注射液”成功治疗6例白血病患者的情况。从1974年至1979年，他们又多次撰文介绍“癌灵1号注射液”对不同类型白血病患者的疗效。其中特别引起医学界广泛关注的是，1974年4月，APL患者董秀芝经哈尔滨医科大学附属第一医院运用“癌灵1号注射液”治疗后，成为了世界上罹患这种最凶险的白血病存活期最长的患者。
截至目前，哈尔滨医科大学附属第一医院的医生用亚砷酸注射液治疗白血病患者已达数千例，其中以APL疗效为最佳，更为对“全反式维甲酸”已产生耐药性的患者带来了福音，完全缓解率高达91%以上。因此，亚砷酸被国际上公认为治疗APL的一线用药。 从1994年开始，王振义、陈竺等人率领的团队就在研究亚砷酸治疗APL的机理。他们发现，PML-RARα融合基因产生的PML-RARα癌蛋白，在三氧化二砷作用下，会产生一系列生化反应而降解，最后促使白血病细胞“凋亡”。1996年12月，陈竺和张亭栋应邀去美国参加国际血液病学术会议，他们在这次会议上介绍了这一颇具“中国特色”的重大发明，引起了与会者和国外媒体记者的极大兴趣。随后，陈竺的相关论文在国际著名的《血液》和《科学》杂志上发表，引起了国际上更大的轰动。2011年，张亭栋与屠呦呦一起荣获了大型跨国医药公司葛兰素史克（GSK）颁发的“生命科学杰出成就奖”。
但是，由于亚砷酸存在较大的毒副作用，哈尔滨医科大学周晋教授率领的团队又创立了一种“持续缓慢静脉输注法”。这一治疗方法既能长期维持稳定的促凋亡血药浓度，又能确保临床用药的安全。
那么，有没有更好的促使癌细胞“凋亡”的方法呢？
探索“饿死”癌细胞
1945年，美国《全国癌症研究会会刊》上刊登了一篇论文。该文的两位作者提出，肿瘤细胞以某种方式从患者身上获得血管再生，并推测这是由于肿瘤细胞产生了某种“特殊物质”的结果。但是，该论文长期以来都未受到医学界的重视，直到近20年后，才引起一位28岁的哈佛医学院研究生朱达·福尔克曼的关注。福尔克曼在研究血液替代物的过程中，通过实验发现：血液替代物可通过置于玻璃箱中一只活兔的甲状腺流入它的血管中，此时植入甲状腺的肿瘤细胞就停止生长，之后便进入蛰伏状态。但是，当蛰伏的肿瘤植入活鼠体内时，它就开始“疯长”。这种明显的反差触发了福尔克曼的灵感，并提出一种有关癌症的假说，即当肿瘤长到2～3毫米（比针头略大）时，必须形成自身的血管才能进一步生长。而肿瘤引入新血管的方式，就是释放因子，通过它们的刺激作用从附近的血管中萌发出毛细血管。这种因子也就是那篇论文中提到的由肿瘤产生的“特殊物质”。福尔克曼的两位同事进一步发现，一些老鼠软骨瘤中提取的液体起着促进血管内皮生长的作用。福尔克曼据此推测，如果促使新生血管形成的生长因子被遏制，那么癌细胞就会由于缺乏血液提供的营养而被活活“饿死”。尽管福尔克曼已成为哈佛大学最年轻的教授，但是当时主流的肿瘤研究学者们却并不认可这种“异端邪说”。
以抑制VEGF信号传导通路为靶点
但是，加利福尼亚大学的博士后费拉拉却对福尔克曼的假说深信不疑。他通过实验发现，牛脑腺的提取物可以促进血管细胞的生长。据此，他推测是牛脑腺中的某种生长因子在起作用。1988年，费拉拉入职美国基因泰克公司后继续从事研究，并于1989年成功地分离出这种生长因子。它由于只对血管内皮细胞起作用，因而被命名为“血管内皮生长因子”（简称VEGF）。
1993年，费拉拉进一步将人体的VEGF作为抗原，对小鼠免疫后制备成鼠源性单克隆抗体。该抗体可以结合VEGF，并防止其与内皮细胞的受体相结合，从而使VEGF失去生理功能。在体外试验中，鼠源性单克隆抗体可以显著抑制数种人体癌细胞生长，并开始显露其临床价值。
为了降低鼠源性单克隆抗体的免疫原性，费拉拉将鼠源性单克隆抗体的骨架换做了人源化抗体IG1的部分。这样既可以保持抗体对VEGF的中和能力，又避免了异源抗体进入人体后引起的免疫排斥。这种人源化抗体就是后来上市的被业内人士称为“重磅炸弹”的阿瓦斯汀。2004年2月26日，美国食品药品监督管理局正式批准阿瓦斯汀上市。阿瓦斯汀由于疗效显著，即使对晚期癌症患者也能起到延长寿命的作用，而被载入抗癌药物研发史册。2010年9月20日，费拉拉被授予声望仅次于诺贝尔奖的拉斯克奖。福尔克曼虽然已于2008年去世而未能享此殊荣，但若他地下有知，也会为其生前“饿死”癌细胞的梦想终于成真而感到欣慰！
当然，科学家们同时清醒地认识到，从传统的化疗到寻找“靶点”，70年来药物治癌的策略虽然有了重大的突破，但是导致癌症的原因和发病机理仍未完全解谜。因而，2016年年初，美国总统奥巴马提出了旨在攻克癌症的“登月计划”，取名“登月计划”，就是要重温世界上第一个登月者阿姆斯特朗的名言，让人类迈出更为艰巨的新的“一大步”……
1985年的一天晚上，血液病专家王振义在餐桌上听他在上海儿童医院当医生的夫人提起，该院收治了一位从浙江辗转而来的小患者。该患者只有5岁，名叫小静，患的是急性早幼粒细胞白血病（简称APL）。APL是白血病中恶性程度最高的一种类型。小静经过一周的化疗后，病情毫无好转，相反出现了感染出血的症状，生命危在旦夕。
王振义听后，提议若给孩子口服“全反式维甲酸”，或许还有一线生机。但是，由于这种治疗手段从未用于临床，遭到院内很多人的反对，甚至有人讥讽道：“用这种治皮肤病的药，怎能治疗白血病？”也有人好言相劝道：“你已是著名教授、医科大学的校长，何必冒这种风险，去试图救治一个并不是自己主治的患者？”“我当时很生气，说如果出了事，由我一人承担全部责任。”多年以后，当王振义接受媒体采访时，微笑地说道：“其实，我并非是意气用事，我有充分的科学依据。”一周过去了，小静的症状明显缓解，一个月后病情完全好转。王振义用价值仅10元钱的30粒药，把她从死亡线上拉了回来。
那么，王振义的科学依据又何在呢？这就说来话长了——
1948年，王振义从震旦大学医学院毕业并获得博士学位后，由于成绩优异而留在附属广慈医院（瑞金医院前身）工作。1959年，他负责白血病的临床化疗工作。但是在短短的半年时间之内，他主治的60名患者却一个都没救活。王振义在悲痛之余总结了教训，认为这与所采用的治疗方法会杀死大量的健康细胞密切相关。随着研究的不断深入，相关研究人员发现，癌细胞的形成是由于正常细胞程序性的生理凋亡发生了障碍。因此，如果能设法诱导癌细胞重新向成熟方向分化发育，排除生理凋亡这种障碍，使之穿过发育时间轴上的“癌期”，就可使其恢复为结构和功能正常的细胞。于是，医学专家发明了一种治疗恶性肿瘤的新方法：“诱导分化法”。王振义又从外文刊物中获知一条重要信息：1972年，以色列专家通过小鼠实验证明，白血病细胞能在一定条件下逆转，分化为正常细胞。这使他受到极大鼓舞。1978年重返临床岗位后，他决定调整治疗策略，从“诱导分化”着手。1983年，王振义看到了国外运用“13-顺维甲酸”作为诱导分化剂成功治疗急性早幼粒细胞白血病的报道。但是，由于当时上海药厂生产的是另一种同分异构体“全反式维甲酸”，王振义只好“将错就错”，用它来做体外实验，结果“歪打正着”，获得重大突破。
王振义与他的两位学生陈竺和陈赛娟进一步对APL的发病机理进行了研究。他们发现，由于第15号和第17号染色体的相互易位，并形成PML-RARα融合基因。在这种基因作用下，正常的RARα信号通路受到影响，细胞分化被阻滞在早幼粒阶段，并恶性增殖而发病。而“全反式维甲酸”正是通过恢复RARα信号通路，使早幼粒细胞向粒细胞终末期分化成熟。通俗地说，就是使癌细胞“改邪归正”了。据统计，在首批24例APL患者中，运用“全反式维甲酸”治疗后，23例患者的症状完全缓解，缓解率高达95.8%。紧接着，法国、美国和日本等发达国家的科学家也同样证实了这种令人震惊的疗效。这种方法被美国著名的《科学》杂志评价为白血病治疗中影响世界的“中国革命”。
1994年，王振义获得国际肿瘤学界的最高奖——凯特林奖，评委会称他为“人类癌症治疗史上应用诱导分化疗法获得成功的第一人”。2011年，87岁高龄的中国工程院院士王振义教授被授予国家最高科技奖。
话又说回来，假如癌细胞中的“顽固分子”不愿“改邪归正”，又该怎么办呢？
“砒霜”变良药
20世纪70年代，盛传在黑龙江省大庆市林甸县民主公社有一位老中医“以毒攻毒”，奇迹般地治好了一位大妈的皮肤癌。之后，又有许多癌症患者经过老中医的治疗绝处逢生。于是人们口耳相传，很多外地患者都慕名前往。1971年，哈尔滨医科大学附属第一医院的内科医生张亭栋受学校和黑龙江省卫生厅的委托，带领一组研究人员前去实地调查。他们经过细心地观察，发现这位老中医治疗方案中的复方药物确有疗效，但究竟是哪一种成分起了决定性作用，还需进一步深入研究。由于这项研究起步于1971年3月，因而该药物后被命名为“713”。“713”中的主要成分是砒霜、轻粉（氯化亚汞）和蟾蜍的混合物。张亭栋将这三种成分分别单独做成针剂，给患者静脉注射。结果发现，单用砒霜即可达到很好的治疗效果。这里需要明确一个概念，本文中提到的“砒霜”是指以砒霜为原料制成的亚砷酸（三氧化二砷）注射液。随后，他将药名改为“癌灵1号注射液”。1973年，张亭栋等人在《黑龙江医药》上发表论文，介绍他们用“癌灵1号注射液”成功治疗6例白血病患者的情况。从1974年至1979年，他们又多次撰文介绍“癌灵1号注射液”对不同类型白血病患者的疗效。其中特别引起医学界广泛关注的是，1974年4月，APL患者董秀芝经哈尔滨医科大学附属第一医院运用“癌灵1号注射液”治疗后，成为了世界上罹患这种最凶险的白血病存活期最长的患者。
截至目前，哈尔滨医科大学附属第一医院的医生用亚砷酸注射液治疗白血病患者已达数千例，其中以APL疗效为最佳，更为对“全反式维甲酸”已产生耐药性的患者带来了福音，完全缓解率高达91%以上。因此，亚砷酸被国际上公认为治疗APL的一线用药。 从1994年开始，王振义、陈竺等人率领的团队就在研究亚砷酸治疗APL的机理。他们发现，PML-RARα融合基因产生的PML-RARα癌蛋白，在三氧化二砷作用下，会产生一系列生化反应而降解，最后促使白血病细胞“凋亡”。1996年12月，陈竺和张亭栋应邀去美国参加国际血液病学术会议，他们在这次会议上介绍了这一颇具“中国特色”的重大发明，引起了与会者和国外媒体记者的极大兴趣。随后，陈竺的相关论文在国际著名的《血液》和《科学》杂志上发表，引起了国际上更大的轰动。2011年，张亭栋与屠呦呦一起荣获了大型跨国医药公司葛兰素史克（GSK）颁发的“生命科学杰出成就奖”。
但是，由于亚砷酸存在较大的毒副作用，哈尔滨医科大学周晋教授率领的团队又创立了一种“持续缓慢静脉输注法”。这一治疗方法既能长期维持稳定的促凋亡血药浓度，又能确保临床用药的安全。
那么，有没有更好的促使癌细胞“凋亡”的方法呢？
探索“饿死”癌细胞
1945年，美国《全国癌症研究会会刊》上刊登了一篇论文。该文的两位作者提出，肿瘤细胞以某种方式从患者身上获得血管再生，并推测这是由于肿瘤细胞产生了某种“特殊物质”的结果。但是，该论文长期以来都未受到医学界的重视，直到近20年后，才引起一位28岁的哈佛医学院研究生朱达·福尔克曼的关注。福尔克曼在研究血液替代物的过程中，通过实验发现：血液替代物可通过置于玻璃箱中一只活兔的甲状腺流入它的血管中，此时植入甲状腺的肿瘤细胞就停止生长，之后便进入蛰伏状态。但是，当蛰伏的肿瘤植入活鼠体内时，它就开始“疯长”。这种明显的反差触发了福尔克曼的灵感，并提出一种有关癌症的假说，即当肿瘤长到2～3毫米（比针头略大）时，必须形成自身的血管才能进一步生长。而肿瘤引入新血管的方式，就是释放因子，通过它们的刺激作用从附近的血管中萌发出毛细血管。这种因子也就是那篇论文中提到的由肿瘤产生的“特殊物质”。福尔克曼的两位同事进一步发现，一些老鼠软骨瘤中提取的液体起着促进血管内皮生长的作用。福尔克曼据此推测，如果促使新生血管形成的生长因子被遏制，那么癌细胞就会由于缺乏血液提供的营养而被活活“饿死”。尽管福尔克曼已成为哈佛大学最年轻的教授，但是当时主流的肿瘤研究学者们却并不认可这种“异端邪说”。
但是，加利福尼亚大学的博士后费拉拉却对福尔克曼的假说深信不疑。他通过实验发现，牛脑腺的提取物可以促进血管细胞的生长。据此，他推测是牛脑腺中的某种生长因子在起作用。1988年，费拉拉入职美国基因泰克公司后继续从事研究，并于1989年成功地分离出这种生长因子。它由于只对血管内皮细胞起作用，因而被命名为“血管内皮生长因子”（简称VEGF）。
1993年，费拉拉进一步将人体的VEGF作为抗原，对小鼠免疫后制备成鼠源性单克隆抗体。该抗体可以结合VEGF，并防止其与内皮细胞的受体相结合，从而使VEGF失去生理功能。在体外试验中，鼠源性单克隆抗体可以显著抑制数种人体癌细胞生长，并开始显露其临床价值。
为了降低鼠源性单克隆抗体的免疫原性，费拉拉将鼠源性单克隆抗体的骨架换做了人源化抗体IG1的部分。这样既可以保持抗体对VEGF的中和能力，又避免了异源抗体进入人体后引起的免疫排斥。这种人源化抗体就是后来上市的被业内人士称为“重磅炸弹”的阿瓦斯汀。2004年2月26日，美国食品药品监督管理局正式批准阿瓦斯汀上市。阿瓦斯汀由于疗效显著，即使对晚期癌症患者也能起到延长寿命的作用，而被载入抗癌药物研发史册。2010年9月20日，费拉拉被授予声望仅次于诺贝尔奖的拉斯克奖。福尔克曼虽然已于2008年去世而未能享此殊荣，但若他地下有知，也会为其生前“饿死”癌细胞的梦想终于成真而感到欣慰！
当然，科学家们同时清醒地认识到，从传统的化疗到寻找“靶点”，70年来药物治癌的策略虽然有了重大的突破，但是导致癌症的原因和发病机理仍未完全解谜。因而，2016年年初，美国总统奥巴马提出了旨在攻克癌症的“登月计划”，取名“登月计划”，就是要重温世界上第一个登月者阿姆斯特朗的名言，让人类迈出更为艰巨的新的“一大步”……