【摘 要】
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目的:（1）探究卡格列净（Canagliflozin,CANA）在调节实验性自身免疫性心肌炎（Experimental autoimmune myocarditis,EAM）小鼠心脏功能和心肌病理损伤中的作用。（2）通过对各组小鼠心肌组织中焦亡相关蛋白表达的检测和分析,研究卡格列净对EAM小鼠心肌组织中焦亡的影响。（3）通过转录组测序方法筛选出卡格列净发挥改善EAM作用的信号通路GDF15/Ser
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目的:（1）探究卡格列净（Canagliflozin,CANA）在调节实验性自身免疫性心肌炎（Experimental autoimmune myocarditis,EAM）小鼠心脏功能和心肌病理损伤中的作用。（2）通过对各组小鼠心肌组织中焦亡相关蛋白表达的检测和分析,研究卡格列净对EAM小鼠心肌组织中焦亡的影响。（3）通过转录组测序方法筛选出卡格列净发挥改善EAM作用的信号通路GDF15/Serpinb1a,探讨GDF15/Serpinb1a通路在EAM中的表达、在焦亡中的作用以及卡格列净对GDF15/Serpinb1a通路表达的影响。方法:（1）利用心肌α肌球蛋白重链（α-myosin heavy chain,α-My HC）多肽免疫BALB/c小鼠构建EAM小鼠模型,具体分组为:对照组（CON组）、卡格列净组（CANA组）、模型组（EAM组）、模型+卡格列净组（EAM+CANA组）、模型+卡格列净+AAV9-GDF15过表达组（EAM+CANA+AAV9-GDF15组）、模型+卡格列净+AAV9-CON组（EAM+CANA+AAV9-CON组）、模型+卡格列净+AAV9-sh Serpinb1a组（EAM+CANA+AAV9-sh Serpinb1a组）、模型+卡格列净+AAV9-sh CON组（EAM+CANA+AAV9-sh CON组）。（2）观察记录小鼠的活动度、毛发颜色、体重等一般情况的变化,运用超声心动图检查、HE和Masson染色观察卡格列净对EAM小鼠心功能和心肌病理损伤的影响。（3）ELISA法检测小鼠血清中IL-18、IL-1β的蛋白含量,Western Blot法检测小鼠心肌组织中NLRP3、Caspase-1（p10）、GSDMD-N的蛋白水平,RT-q PCR检测心肌组织中NLRP3、Caspase-1、GSDMD的m RNA表达,TUNEL染色法测定细胞核DNA断裂情况,探究卡格列净对各组小鼠心肌中细胞焦亡的影响。（4）运用转录组测序和二次测序技术,筛选出CANA改善EAM的信号通路GDF15/Serpinb1a,并通过构建腺相关病毒于原位心肌内注射过表达GDF15和敲低Serpinb1a,探讨GDF15/Serpinb1a通路在CANA改善EAM小鼠心肌损伤以及调节细胞焦亡的作用。结果:（1）EAM组小鼠与对照组相比,心脏明显增大,质地变硬,超声心动图结果显示心室明显扩大,室壁运动能力明显减弱,心脏LVEF和LVFS明显减少,LVIDd和LVIDs明显增加。HE、Masson和TUNEL染色结果显示EAM组小鼠的心肌细胞排列紊乱、肿大坏死,可见明显的胶原纤维沉积,纤维化程度增强,TUNEL染色阳性细胞数目增加,ELISA和Western Blot、RT-q PCR结果显示EAM组IL-1β、IL-18、NLRP3、Caspase-1、GSDMD水平明显增高;EAM+CANA组小鼠较EAM组小鼠心脏明显变小,HW/BW比值降低,心脏LVEF和LVFS明显增加,LVIDd和LVIDs明显减小,心肌细胞排列紊乱和水肿坏死程度减轻,心肌组织胶原纤维沉积减少,纤维化面积明显降低,TUNEL染色阳性细胞数较EAM组减少,IL-1β、IL-18、NLRP3、Caspase-1、GSDMD水平明显降低。（2）与EAM+CANA+AAV9-CON组相比,EAM+CANA+AAV9-GDF15组小鼠心腔扩大,心脏LVEF和LVFS明显降低,LVIDd和LVIDs明显增加,病理损伤和胶原纤维沉积程度增强,IL-1β、IL-18、NLRP3、Caspase-1、GSDMD水平显著升高。（3）与EAM+CANA+AAV9-sh CON组相比,EAM+CANA+AAV9-sh Serpinb1a组小鼠室腔明显扩大,心脏LVEF和LVFS明显降低,LVIDd和LVIDs显著增加,心肌病理损伤和纤维化增强,TUNEL染色阳性数目明显增多,IL-1β、IL-18、NLRP3、Caspase-1、GSDMD表达明显升高。结论:（1）卡格列净可改善自身免疫性心肌炎小鼠的心肌损伤,减轻EAM小鼠心肌组织的焦亡水平。（2）卡格列净通过GDF15/Serpinb1a通路调节细胞焦亡从而发挥改善自身免疫性心肌炎的作用。
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