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第一部分 胶质瘤预后分析及复发和生存模型的建立背景:中枢神经系统肿瘤中最常见的是胶质瘤,目前治疗原则为手术、术后放疗及辅助化疗。经过积极综合治疗后仍有患者复发甚至死亡,胶质母细胞瘤中位生存时间为14.6个月左右。目前,病理学检查为评估治疗反应的金标准,影像学评估依据神经肿瘤反应评价标准。影响胶质瘤复发与预后的因素较多,如:患者的年龄、一般状况、肿瘤的大小、肿瘤的病理级别及外科的手术切除范围等因素都有可能是导致患者复发或者死亡的原因。所以在临床工作中准确评估胶质瘤患者复发及预后是个体化治疗的重点。人工智能领域一个重要的分支是机器学习,利用机器学习来构建模型是胶质瘤预测转化研究的热点。构建预测模型的参数很多,如放射组学、基因组学或临床信息等。目的:探讨胶质瘤的复发及生存的预后因素,并利用与疗效密切相关的临床特征及治疗相关信息,构建预测胶质瘤复发及患者生存的模型,用内部数据验证模型的准确度,对患者进行无创性的复发及生存预后判断。材料与方法:回顾性研究270例胶质瘤综合治疗后的患者,收集患者的年龄、性别、KPS、病理分级、肿瘤部位、手术方式、术后放疗时间、术后同步放化疗等资料,分析患者复发及生存结果。探讨胶质瘤综合治疗后影响复发及生存的原因,并筛选与疗效密切相关的临床特征及治疗相关信息,利用R语言的相关软件包构建logistic回归复发预测模型及COX回归生存预测模型,并用内部数据进行验证。结果:270例患者的1年生存率为79%,2年生存率为55%,3年生存率为46%,中位无进展生存期（progression-free Survival,PFS）为20个月,中位生存期（Overall Survival,OS）为30个月。Kaplan-Meier分析显示影响患者OS的因素有:KPS评分（P=0.012）、病理分级（P＜0.001）和手术切除程度（P＜0.001）;多因素分析提示影响患者OS的因素有:KPS（P=0.002）、病理分级（P＜0.001）和手术切除程度（P＜0.001）。利用临床信息成功构建逻辑回归预测肿瘤复发模型,逻辑回归模型预测复发风险的特异性为84.6%、灵敏性为77%、准确率（AUC）为87.7%。同样,利用临床信息成功构建了 Cox回归预测胶质瘤生存模型。模型显示影响生存的关键因素为病理分级及肿瘤是否复发,Cox回归预测胶质瘤5年生存率模型的C-index值为0.86。预测复发及生存的模型在内部验证中表现良好,具有很好的实用性。结论:患者一般状况好,病理级别低,手术切除程度高局部复发较晚,生存预后好。利用临床信息构建预测肿瘤复发模型及预测胶质瘤生存模型,构建模型准确度高,具有良好的预测性能 在内部验证中表现良好,具有很好的实用性。第二部分 胶质母细胞瘤的复发因素分析背景:本文的第一部分结论提示肿瘤病理分级不仅仅是患者预后评估因素,同时还是复发及生存的预测因素。胶质母细胞瘤（Glioblastoma,GBM）属于WHO Ⅳ级的胶质瘤,GBM浸润性生长且与正常脑组织边界不清晰,几乎所有的GBM患者在经过综合治疗后都会复发,甚至死亡。但由于GBM的高度异质性,患者复发的时间差异较大。究竟是哪些因素决定了 GBM的复发?如何预防复发和延长GBM的复发时间是目前研究的热点和重点之一。目的:探讨胶质母细胞瘤的复发相关因素:KPS评分,年龄,性别,肿瘤大小,肿瘤位置,手术切除程度,术后的放化疗,辅助化疗周期,基因状态,放疗敏感性;在临床信息的因素上,联合影像,基因信息,以期构建更加完善的GBM复发模型,进一步精准预测GBM复发时间,为GBM综合治疗后的复发预测、及时治疗及生存预后判断提供理论依据。材料与方法:对176例胶质母细胞瘤综合治疗后复发的患者进行回顾性分析,研究患者复发的相关因素,如年龄、性别、KPS、肿瘤部位、是否侵犯脑室、肿瘤大小、术后放疗时间、放疗敏感性,手术方式及是否术后同步放化疗,异柠檬酸脱氢酶1（Isocitrate Dehydrogenase,IDH1）,06-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶（O6-methylguanine-DNA Methyltransferase,MGMT）,对上述因数进行单因素和多因素分析。在临床病理的因素上,联合影像,基因信息构建复发预测模型。结果:单因素分析的结果提示,与复发时间无关的因素有:年龄、性别、KPS评分、肿瘤部位、增强特征、肿瘤直径、肿瘤体积、术后放疗时间、同期放化疗、辅助化疗、辅助化疗周期（P＞0.05）。与复发时间相关的因素有:手术切除程度、肿瘤放疗敏感性、室管膜下区（Subventricular Zone,SVZ）侵犯、IDH1 状态、TERT C228T状态、GFAP表达情况（P＜0.05）。多因素分析结果提示,手术切除范围、肿瘤放疗敏感性、SVZ侵犯、TERTC228T突变这4个因素是影响GBM复发的独立因素。柱状图展示对GBM复发影响贡献度排序,前9个因素为IDH1突变,放射治疗间隔时间,年龄,肿瘤直径,KPS评分,肿瘤体积,MRI影像是否见强化。对各因素进行复发及非复发的分类,从分类效果判断,复发及非复发混杂在一起,区分度较差,构建模型困难。结论:肿瘤部分切除、SVZ侵犯、IDH1野生型、TERTC228T突变、GFAP阳性及放疗抵抗的患者复发时间较短。影响胶质母细胞瘤患者复发时间的关键因素是手术切除范围、肿瘤侵犯SVZ、TERTC228T状态及放疗敏感性。联合临床参数,基因组学及放射组学等信息无法成功构建复发预测模型。第三部分AHIF在胶质母细胞瘤放疗抵抗中的作用研究背景:本文第二部分结果提示,放疗抵抗是胶质母细胞瘤放疗后复发的重要因素之一。放疗不敏感的GBM中位复发时间为6个月,而放疗敏感的中位复发时间为14个月,差异有统计学意义。可见阐明GBM的放疗抵抗机制,增加放射治疗的敏感性,对于提高GBM患者的总体生存期具有重要的意义。有证据表明,一些lncRNA在肿瘤放疗后的复发或进展中起作用,采用基因表达谱数据动态分析（Gene Expression Profiling Interactive Analysis,GEPIA）行生信分析发现,低氧诱导因子 1α（hypoxia inducible factor 1α,HIF-1α）在胶质瘤显著高表达,反义缺氧诱导因子（antisense hypoxia induciblefactor,AHIF）是HIF-lα基因的反义链,可能与放疗抵抗相关。尽管已有部分文献阐述了 AHIF在肿瘤中的功能及作用机制,但是,有关AHIF在胶质母细胞瘤放疗抵抗的作用机制研究,迄今很少。目的:在细胞、裸鼠活体水平研究AHIF与胶质母细胞瘤放疗敏感性的关系。材料与方法:采用U87-MG和T98G GBM这二种GBM细胞株,分为对照组和辐照组,检测AHIF的表达;构建敲低AHIF稳转细胞株,通过细胞增殖、凋亡相关实验,以及胶质瘤原位模型,研究AHIF在胶质瘤放疗抵抗中的可能作用。结果:胶质母细胞瘤细胞株U87-MG和T98G经辐照后,AHIF基因表达上调,敲低AHIF后,细胞集落数量和大小较对照组明显减少。胶质瘤颅内荷瘤小鼠模型获得了一致的结果,AHIF敲低组小鼠的存活率更高。鉴此,敲低AHIF基因提高了 GBM的体内外放射敏感性。结论:胶质母细胞瘤经辐照之后,不论是在体内还是在体外实验中都存在长链非编码RNA-AHIF的表达增加;敲除该基因增加放疗敏感性。