【摘 要】
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目的:本研究以初治鼻咽癌患者为研究对象,利用外显子测序技术及转录组学分析技术,分析参与鼻咽癌发生发展的基因改变及信号通路,为探寻鼻咽癌发生发展的机制及寻找新的治疗靶点提供理论基础。方法:将2017年9月至2019年9月在青岛大学附属医院肿瘤放疗科初次接受治疗的14例鼻咽癌患者纳入研究,所有患者均行鼻咽镜活检。获取所有患者FFEP切片及对应外周血,进行外显子基因测序。从GEO数据库下载了名为GSE1
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目的:本研究以初治鼻咽癌患者为研究对象,利用外显子测序技术及转录组学分析技术,分析参与鼻咽癌发生发展的基因改变及信号通路,为探寻鼻咽癌发生发展的机制及寻找新的治疗靶点提供理论基础。方法:将2017年9月至2019年9月在青岛大学附属医院肿瘤放疗科初次接受治疗的14例鼻咽癌患者纳入研究,所有患者均行鼻咽镜活检。获取所有患者FFEP切片及对应外周血,进行外显子基因测序。从GEO数据库下载了名为GSE12452的癌症芯片表达数据,并使用R语言获得了不同组织学亚型的差异表达基因,并对其进行了GEO及KEGG通路富集分析,构建了PPI网络获取了关键基因,对关键基因及共表达基因进行了表达分析,获取了候选基因。最终,对候选基因进行GSEA分析,获得潜在的亚型相关基因。结果:1、14例鼻咽癌患者纳入研究,其中非角化性分化型癌6例,非角化性未分化型癌8例,未发现亚型与性别、年龄、分期的相关性。2、在14个鼻咽癌患者中共鉴定出37个基因的共计80个基因突变,平均每个患者5.7个,其中58个是临床相关突变,平均每个患者4.1个。平均每个NPC-IIB型患者4.9个,每个NPC-IIA患者3.2个。本研究中,CDKN2A的突变频率最高,在3例NPC-IIB型患者中发现了CCND1及FGF3、FGF4、FGF19的共突变,而NPCIIA型患者中并未发现。最常见的突变形式为单核苷酸变异,最常发生的碱基对替换为C:G>A:T。3、TMB与鼻咽癌亚型无关,CDKN2A、PI3KA突变更常发生在TMB-H组,但未发现CDKN2A及PI3KA与TMB值的明显相关性（P=0.095,0.505）。4、NPC-IIB型EBV感染率明显高于NPC-IIA型,但未观察到统计学差异（P=0.138）。EBV感染与CDKN2A及PIK3CA之间显著相关（P=0.025,0.015）。5、71.4%的样本具有PI3K-Akt信号通路相关的基因突变,64.3%的样本具有JAK-STAT信号通路相关的基因突变,57.1%的样本具有c AMP信号通路、MAPK信号通路、Ras信号通路相关的基因突变,50%的样本具有细胞周期相关途径的基因突变,35.7%的样本具有Notch信号通路相关的基因突变,28.6%的样本具有Wnt信号通路相关的基因突变,14.3%的样本具有NF-κB通路相关的基因突变。6、GSE12452芯片共获得1395个差异表达基因,包括587个上调的基因和808个下调的基因。NPC-IIA型患者共1139个,NPC-IIB型患者共1232个。7、两种亚型在GO富集方面无显著差异。上调的差异表达基因在细胞组分方面主要富集在染色体和纺锤体,分子功能方面主要富集在细胞外基质的结构成分和作用于DNA的催化活性,生物过程方面主要富集在核分裂和细胞器裂变。下调的差异表达基因在细胞组分方面主要富集在睫状部分和活动纤毛,分子功能方面主要富集在运动活性和微观运动活性,生物过程方面主要富集在纤毛组织和纤毛组装。8、两种亚型在KEGG通路富集分析方面无显著差异,主要富集在PI3K-Akt信号通路,人乳头瘤病毒感染通路,细胞周期通路,黏着斑通路及细胞外基质-受体信号通路。PI3K-Akt信号通路为鼻咽癌发生发展相关的重要通路。9、筛选出7个潜在的亚型相关基因:COL4A1,ASB9,RDH10,TNFRSF21,BACE2,EVA1C和LHX2。结论:不同的鼻咽癌亚型具有不同的遗传变化,COL4A1,ASB9,RDH10,TNFRSF21,BACE2,EVA1C和LHX2是潜在的亚型相关基因,它们可能是鼻咽癌诊断和治疗的潜在靶标,可基于此制定个体化的治疗方案。
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