【摘 要】
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衰老是一个复杂的生物学过程,其特征是个体的生理功能在多个层面上逐渐下降,包括分子、细胞器、细胞、组织以及整个生物体的变化。衰老也具有异质性,不同的个体之间,衰老的时间和速率各不相同。同一个体,不同组织和细胞衰老速率也不同步。个体衰老还伴随着多种老年疾病的发生,这导致人们的生活质量不断下降,但衰老的分子机制仍然未知。衰老的复杂性和异质性需要我们综合分析衰老的分子变化,这样才能更好的理解衰老的分子机制
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衰老是一个复杂的生物学过程,其特征是个体的生理功能在多个层面上逐渐下降,包括分子、细胞器、细胞、组织以及整个生物体的变化。衰老也具有异质性,不同的个体之间,衰老的时间和速率各不相同。同一个体,不同组织和细胞衰老速率也不同步。个体衰老还伴随着多种老年疾病的发生,这导致人们的生活质量不断下降,但衰老的分子机制仍然未知。衰老的复杂性和异质性需要我们综合分析衰老的分子变化,这样才能更好的理解衰老的分子机制。转录组学可以揭示衰老过程中分子组成的变化,解释衰老表型,已被广泛应用于衰老研究。但是目前还缺乏整合多个数据集并同时对衰老过程中的基因表达、突变和可变剪接三方面进行综合分析的研究。因此,我们综合分析了健康人体血液的转录组测序数据,对衰老过程中的分子变化有了新的认识。在本论文中,我们下载了来自健康人类血液组织的8个转录组数据集,共757个样本,分析了基因表达、突变和可变剪接动态。首先,样本的基因表达数据降维、去批次后,我们发现衰老过程中血液的转录组变化相对独立于实际年龄。我们分析了样本的伪时间变化,基于衰老标记基因MTOR以及参与多细胞物种衰老过程的基因（GO:0010259）表达都随伪时间显著增加,我们定义了两条衰老途径（Aging Path1和Aging Path2）。这两条衰老途径中的差异表达基因（DEGs）大多数是不同的,并且在不同的生物过程中富集。我们分析并统计了两条衰老途径中样本的基因突变和可变剪接事件,发现Aging Path1中的DEGs突变在衰老过程中显著增加,而在Aging Path2中观察到相反的趋势,可变剪接在两种途径中均显著增加。表达数量性状基因座（e QTL）和剪接数量性状基因座（s QTL）分析确定了304个重要突变,这些突变会同时影响衰老的基因表达和可变剪接。最后,通过比较衰老的分子变化和老年疾病阿尔兹海默症（AD）的致病基因,我们确定了Aging Path1、Aging Path2和AD中37个共同DEGs,包括P2RX7、PDGFRB、NFKBIA、IKBKB和GDF11等。这些基因可能是从衰老状态向阿尔茨海默症转变的关键基因。综上所述,本研究揭示了两种衰老途径以及基因的表达、突变和可变剪接动态,为衰老和衰老相关疾病提供了潜在的治疗靶点。
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