【摘 要】
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[研究背景与目的]目前全世界有超过4.25亿人患糖尿病,其中大多数（90-95%）患2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus,T2DM）,2型糖尿病常伴随有糖尿病认知功能障碍（Diabetes Cognitive Impairment,DCI）。近期研究发现T2DM海马区出现铁累积增多,铁过量累积会触发神经元铁死亡;且T2DM认知功能障碍的发生与海马神经元铁死亡密切相关,但其机
【基金项目】
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湖南省自然科学基金（2018JJ2347,2021JJ30595）；
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[研究背景与目的]目前全世界有超过4.25亿人患糖尿病,其中大多数（90-95%）患2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus,T2DM）,2型糖尿病常伴随有糖尿病认知功能障碍（Diabetes Cognitive Impairment,DCI）。近期研究发现T2DM海马区出现铁累积增多,铁过量累积会触发神经元铁死亡;且T2DM认知功能障碍的发生与海马神经元铁死亡密切相关,但其机制仍有待探讨。研究证明JNK-炎症因子途径的激活可引起铁过量累积,且JNK-炎症因子途径参与T2DM大鼠海马神经元铁死亡,抑制JNK-炎症因子可能是一种潜在防治T2DM认知功能障碍的新靶点。本课题组前期研究发现二氢杨梅素（Dihydromyricetin,DHM）能改善T2DM大鼠认知功能障碍,且已有研究表明DHM 可以抑制JNK-炎症因子途径。因此,我们推测DHM可能通过抑制海马区JNK-炎症因子途径,减少铁在神经元中的沉积缓解海马神经元铁死亡,进而改善T2DM大鼠DCI。本研究以JNK-炎症因子途径调节铁死亡为切入点,阐述DHM减轻T2DM大鼠认知功能障碍的机制,为DHM防治T2DM大鼠认知功能障碍提供新的理论及实验依据。[方法]1.本研究采用4周高脂饮食SD大鼠单次腹腔注射低剂量链脲佐菌素（Streptozocin,STZ）来建立T2DM大鼠模型。筛选出造模成功的T2DM大鼠继续以高脂饲料喂养,以同周龄的SD大鼠普通饲料喂养作对照（Control组）,12周后检测血糖和血清胰岛素水平并计算HOMA-IR值,然后进行Y迷宫、水迷宫实验,判断T2DM大鼠是否发生认知功能障碍。2.接着一部分大鼠断头取脑,HE染色和普鲁士蓝染色,观察海马区神经元形态和铁沉积情况;分离海马组织,进行铁死亡相关指标检测:亚铁嗪法检测大鼠海马铁总量和Fe2+水平,ELISA检测海马GPX4、MDA、ROS、GSH、LPO,Western-blot 检测海马 ACSL4、炎症因子IL-6、TNF-α和JNK相关活性蛋白p-JNK和JNK的表达。3.另一部分大鼠在行为学检测前侧脑室置管给药SP600125,进行行为学检测和JNK、炎症因子以及铁死亡相关指标的检测。4.最后将2组剩余大鼠用或不用DHM（125mg/kg/d和250mg/kg/d）灌胃处理12周,监测大鼠体重和血糖变化,并进行行为学检测和JNK、炎症因子以及铁死亡相关指标的检测。[结果]1.相较于Control组,T2DM大鼠发生认知功能障碍;普鲁士蓝染色观察到T2DM大鼠海马区铁沉积增加;亚铁嗪检测显示T2DM大鼠海马区铁总量增加。同时T2DM大鼠海马区p-JNK活性升高、炎症因子IL-6、TNF-α水平增高,铁死亡相关指标中:Fe2+、MDA、ROS、LPO和ACSL4水平升高,GPX4、GSH水平减少,海马区神经元发生铁死亡改变。2.用SP600125对上述两组大鼠侧脑室注射,SP600125能逆转T2DM大鼠上述指标改变,但对Control组大鼠无显著影响。3.高低剂量DHM能减少T2DM大鼠海马区JNK、炎症因子相关蛋白表达以及铁累积,减轻神经元铁死亡,改善T2DM大鼠认知功能障碍,但对Control组大鼠无显著影响。[结论]DHM可减轻海马神经元铁死亡从而改善T2DM大鼠认知功能障碍,其机制可能与抑制海马区JNK-炎症因子途径减少海马区铁累积有关。
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