阿尔茨海默症（AD）是一种常见的神经退行性疾病。病理上,大脑内β-淀粉样蛋白（Aβ）聚集体的沉积是AD的致病因素之一。Aβ从可溶性的无规卷曲单体聚集形成毒性寡聚体,最后形成高度有序排列的纤维,被认为与AD具有直接的联系。此外,除了Aβ自身的聚集,过渡金属离子(如Zn²⁺和Cu²⁺)可以改变Aβ的聚集路径,促使其形成毒性更大的金属离子-Aβ聚集体。因此,需要设计多功能抑制剂,不仅可有效抑制Aβ的聚集,而且能高效螯合金属离子。研究发现,天然的人溶菌酶（h Lys）可以抑制Aβ聚集,但其不具有高亲和力的金属结合位点,故仅具有较弱的金属结合能力。因此,本论文首先研究了在h Lys表面修饰金属螯合剂亚氨基二乙酸（IDA）,制备得到IDA-h Lys,研究其对Zn²⁺介导的Aβ聚集的抑制作用。结果表明,IDA-h Lys通过螯合Zn²⁺,可有效减弱Zn²⁺对Aβ聚集的影响,从而抑制Zn²⁺介导的Aβ聚集,并降低其产生的细胞毒性。但是,在h Lys表面引入IDA使IDA-h Lys表面正电荷减少,与Aβ的静电相互作用减弱,导致其对Aβ聚集的抑制作用比天然h Lys略低。针对上述发现的问题,本论文提出制备碱化溶菌酶（h Lys-B）以提高h Lys对Aβ聚集抑制作用的研究构想。在h Lys表面修饰乙二胺,提高其表面的正电荷密度,制备得到了3种不同修饰率的h Lys-B（记为h Lys-B1,h Lys-B2,h Lys-B3）。得到的各种h Lys-B均比h Lys对Aβ聚集的抑制作用显著提高。其中修饰率最高的h Lys-B3,在1/5-1/4的h Lys浓度下,就可达到与h Lys相近的细胞毒性抑制效果。机理分析表明,h Lys-B优越的抑制效果源于它表面更为广泛分布的正电荷,正电荷促进了Aβ与h Lys-B之间的静电相互作用。基于上述研究结果,本论文进一步设计了以碱化修饰的方法,在h Lys表面修饰多功能肽抑制剂RTHLVFFARKC（RC11）,得到RC11-h Lys（R-h Lys）。研究表明,R-h Lys不仅有效地提高了抑制Aβ聚集的能力,而且可以螯合Cu²⁺,有效抑制Cu²⁺对Aβ聚集的影响,降低聚集产生的细胞毒性和活性氧水平。此外,R-h Lys还可以重塑Aβ纤维和Cu²⁺-Aβ聚集体,降低其细胞毒性,是性能优异的多功能Aβ聚集抑制剂。本论文通过对h Lys进行功能化修饰,加深对Aβ聚集及其抑制剂作用机理的认识,设计合成了多功能高效Aβ聚集抑制剂。研究工作为进一步开发和设计Aβ聚集的多功能蛋白类抑制剂奠定了可靠的理论和实验基础。