【摘 要】
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目的:缺氧是引起肺动脉高压（PAH）发病的重要危险因素,研究表明Janus激酶2（JAK2）分子参与了PAH发生发展的过程,但其具体的影响机制亟待进一步阐明。本研究旨在探讨JAK2在慢性缺氧诱导的PAH发病过程中对肺血管重塑的影响及其机制研究。方法:首先,我们以肺动脉平滑肌细胞内JAK2/STAT3信号通路活化水平为出发点,分别在体内动物模型及体外细胞实验中检测肺动脉平滑肌细胞内JAK2/STAT
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目的:缺氧是引起肺动脉高压（PAH）发病的重要危险因素,研究表明Janus激酶2（JAK2）分子参与了PAH发生发展的过程,但其具体的影响机制亟待进一步阐明。本研究旨在探讨JAK2在慢性缺氧诱导的PAH发病过程中对肺血管重塑的影响及其机制研究。方法:首先,我们以肺动脉平滑肌细胞内JAK2/STAT3信号通路活化水平为出发点,分别在体内动物模型及体外细胞实验中检测肺动脉平滑肌细胞内JAK2/STAT3信号通路的活化状态。接着,为验证肺动脉平滑肌细胞内Jak2分子在慢性缺氧诱导的PAH小鼠模型中的作用,我们将平滑肌细胞（SMC）内Jak2特异性敲除小鼠和其同窝对照小鼠分别进行正常气压下的常氧（21%O2）或缺氧（10%O2）处理28天,随后监测其肺动脉压力及肺血管重塑的水平改变。最后为了进一步阐明JAK2影响肺血管重塑的可能机制,我们选用特异性的JAK2小分子抑制剂（TG-101348）和二甲基亚砜（DMSO）分别预处理人肺动脉平滑肌细胞（h PASMCs）1小时,然后给予细胞24小时的缺氧暴露（2%O2）再观察比对各组细胞增殖情况。结果:缺氧可诱导PAH小鼠肺动脉平滑肌细胞和人肺动脉平滑肌细胞内JAK2/STAT3信号通路的激活。同时,诱导平滑肌细胞内Jak2特异性敲除可显著减轻肺动脉高压小鼠的右心室收缩压（RVSP）、右心室肥厚和肺血管重塑的水平。值得注意的是,平滑肌细胞内Jak2的缺失可以显著减少慢性缺氧诱导的小鼠PASMC的增殖。同时,在体外细胞实验中,相比于DMSO处理组,TG-101348可明显抑制缺氧诱导的h PASMC增殖。此外,在缺氧条件下,h PASMC内活化的JAK2可以激活信号转导子和转录激活子3（STAT3）,接着磷酸化的STAT3可以结合调控CCNA2启动子区进而加强细胞周期蛋白A2（Cyclin A2）的转录表达,从而促进PASMC的增殖。结论:我们研究表明JAK2蛋白可以通过促进肺动脉平滑肌细胞的增殖进而参与缺氧性肺动脉高压的发生发展。因此,我们推测特异性JAK2小分子抑制剂的应用可能成为临床上治疗肺动脉高压的一种新的有效手段。
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