【摘 要】
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背景脑小血管病（Cerebral small vessel disease,CSVD）是一种集临床、影像以及病理学特征的综合征,通常是由包括大脑内动脉、小动脉、毛细血管和小静脉等在内的小血管病变引起的。脑白质高信号（White matter hyperintensities,WMH）是小血管病早期的重要影像学诊断标志物之一。同时,研究发现脑WMH是由血脑屏障破坏、少突胶质细胞缺失以及脱髓鞘改变引起
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背景脑小血管病（Cerebral small vessel disease,CSVD）是一种集临床、影像以及病理学特征的综合征,通常是由包括大脑内动脉、小动脉、毛细血管和小静脉等在内的小血管病变引起的。脑白质高信号（White matter hyperintensities,WMH）是小血管病早期的重要影像学诊断标志物之一。同时,研究发现脑WMH是由血脑屏障破坏、少突胶质细胞缺失以及脱髓鞘改变引起的,且越来越多的证据表明血脑屏障的破坏与疾病相关,而内皮细胞作为血脑屏障的重要组成部分之一,其功能障碍可能是脑小血管病发病机制中的重要因素。ATP11B基因编码磷脂转运腺苷三磷酸酶蛋白IF,主要参与从跨高尔基网络到质膜的囊泡运输。近期有研究表明:在一种敲除ATP11B基因的脑小血管病大鼠模型中,出现内皮细胞功能障碍,其分泌过量的热休克蛋白90α（heat shock proteins 90α,HSP90α）从而引发髓鞘成熟障碍和脱髓鞘改变,进而在神经影像中表现出脑白质高信号。目的探究中国汉族散发性脑小血管病人群中ATP11B基因的突变频率,并进一步探究该人群中脑白质高信号与血浆Hsp90α水平之间的联系。方法一、ATP11B基因分子遗传学研究研究纳入了于郑大一附院就诊或体检的1074名受试者,其中包括524例患者和种族、年龄及性别匹配的550例健康对照者,所有患者均由两位领域内专家按照脑小血管病影像学诊断标准进行诊断。采集外周血并采集基因组DNA,ATP11B基因全外显子和相邻内含子区域的二代测序在Illumina Hiseq高通量测序平台上进行。使用SIFT等预测软件对鉴定出的非同义进行生物学功能预测,对比人类正常基因组数据库评估所鉴定出的变异位点并对它们进行初步筛选。使用SNaPshot基因分型技术验证筛选过后剩余的变异位点。比较患者组与健康对照组间在各个位点上的次要等位基因频率的差异,应用SPSS 23.0软件进行数据整理和统计学分析。采用双侧检验,以P＜0.05为有统计学差异的标准。二、脑小血管病白质高信号患者中血浆Hsp90α水平研究研究连续招募于神经科就诊或体检的患者,最后纳入受试者183名,包括110名脑小血管病白质高信号患者以及73名健康对照者。采集研究对象外周血,离心得到患者血浆。使用Hsp90α定量检测试剂盒和MULTISKAN MK3型酶标仪检测光密度值,样本中的Hsp90α浓度由标准曲线计算得出。应用SPSS 23.0软件进行数据整理和统计学分析。采用多因素logistic回归模型分析血浆Hsp90α水平与WMH的相关性。统计分析采用双侧检验,以P＜0.05为有统计学差异的标准。结果一、ATP11B基因分子遗传学研究在ATP11B基因编码区发现了 4个错义突变和3个剪接突变。每个突变位点的等位基因频率在脑小血管病患者组和健康对照组之间没有统计学差异。二、脑小血管病白质高信号患者中血浆Hsp90α水平研究1.脑白质高信号患者组血浆Hsp90α水平明显高于对照组（中位数,53.33对比35.02 ng/ml,P＜0.001）,血浆Hsp90α水平相对于WMH的最佳截断值为58.34 ng/ml（AUC=0.696,P＜0.001,95%CI=0.620-0.772）,健康对照组及不同严重程度的脑白质高信号患者分组之间血浆Hsp90α水平有统计学差异（P＜0.001）,并且,组间两两比较的结果显示健康对照组与白质高信号2级组（调整后P＜0.001）及3级组（调整后P＜0.01）之间具有统计学差异,其他分组间血浆中Hsp90α水平没有统计学差异。2.多因素回归分析结果显示血浆Hsp90α水平大于58.34 ng/ml（OR=5.931,95%CI=1.955～17.995）是脑小血管病中白质高信号的相关因素。结论1.本研究表明ATP11B基因突变可能不是中国汉族散发性脑小血管病的发病风险之一。2.脑小血管中脑白质高信号严重的患者血浆Hsp90α水平较高,较高水平的血浆Hsp90α可能与脑小血管病中脑白质高信号相关。
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