[背景及目的]骨质疏松症（osteoporosis,OP）属人类复杂疾病,发病机制仍不明确。实验动物模型中已发现肠道菌群（gut microbiota,GM）与骨密度（bone mineral density,BMD）存在强烈相关性,但人体中的这种相关性尚不清楚。因此需要对人体中肠道菌群和骨密度的相关性及发病机制进行研究。[研究方法]我们随机招募了 517名中国绝经期妇女作为研究对象,利用宏基因组学、靶向代谢组学和全基因组测序方法,探索与人体骨密度相关的肠道细菌及短链脂肪酸（short chain fatty acids,SCFAs,一种来自肠道菌群的代谢产物）。随后,用小鼠实验、细胞实验、另一个独立人群对发现的结果进行验证,具体如下:第一,招募志愿者,收集血液和粪便样品,并用双能X线（dual energy X-ray absorptiometry,DXA）检测骨密度。第二,宏基因组分析,评估肠道菌群的生物多样性/功能与骨密度的关联性,发现与骨密度相关的肠道细菌。第三,靶向代谢组分析,发现与骨密度相关的短链脂肪酸。第四,全基因组关联分析（genome-wide association study,GWAS）及孟德尔随机化分析（Mendelian randomization,MR）,探索肠道菌群和短链脂肪酸的潜在因果关系。第五,验证结果,在美国高加索老年女性队列中进行验证计算;用普通拟杆菌（Bacteroides vulgatus,B.vulgatus）/生理盐水对雌性去卵巢C57BL/6小鼠灌胃8周,检测骨密度、骨代谢标志物,并观察骨小梁结构;在RAW264.7细胞和MC3T3-E1细胞的培养基中加入戊酸（valeric acid,VA）,观察其对成骨/破骨细胞分化、以及成骨/破骨细胞中相关基因的表达情况的影响。[结果]1.肠道菌群的生物多样性及生物学功能模块均与人体骨密度呈负相关（p值＜0.05）。在中国女性研究队列中,一共发现7种细菌与骨密度有关（其中,普通拟杆菌与腰椎骨密度呈负相关,β=-0.027,p值=0.032）。美国高加索女性研究队列中也发现普通拟杆菌与髋部骨密度呈负相关（β=-0.018,p值=0.029）。戊酸（短链脂肪酸之一）与腰椎骨密度呈正相关（β=0.046,p值=0.013）。“孟德尔随机化分析”提示普通拟杆菌可能导致戊酸浓度下降（β＜0,p值＜0.05）。2.用普通拟杆菌灌胃可以导致小鼠第5腰椎的椎体骨密度显著降低（p值＜0.05）和血清骨钙素（osteocalcin,OC）浓度的显著下降（p值＜0.05）,而I型胶原交联C末端肽（C-telopeptide of type Ⅰ collagen,CTX-Ⅰ）浓度显著升高（p值＜0.05）,且骨小梁数量减少、结构变细、断裂。3.在培养基中加入戊酸后,RAW264.7细胞中的破骨细胞的比例显著降低,MC3T3-E1细胞中的成骨细胞及细胞外基质矿化显著增加,且戊酸能使成骨/破骨细胞的IL-10表达显著增加,NF-κB p65和IκB-α表达显著降低。[结论]人体肠道菌群和骨密度存在一定的相关性,且肠道菌群可能通过戊酸及IL-10影响骨密度。普通拟杆菌和戊酸可能是骨质疏松症预防/治疗的新靶点。