【摘 要】
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目的研究不同靶向分子修饰氧化铁纳米探针的合成、表征、修饰及其作为MR分子探针在非小细胞肺癌MR成像中的应用。方法采用简易的温和还原法,以聚乙烯亚胺（PEI）为稳定剂合成PEI-Fe3O4纳米颗粒,再经聚乙二醇（PEG）修饰连接叶酸（FA）,最后得到FA-PEG-PEI-Fe3O4纳米颗粒;同时,以柠檬酸盐为稳定剂,通过水热法合成超微小超顺磁性氧化铁纳米颗粒（USPIO）,以PEG为模板进行RGD靶
【基金项目】
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国家自然科学基金（No.81371623）；
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目的研究不同靶向分子修饰氧化铁纳米探针的合成、表征、修饰及其作为MR分子探针在非小细胞肺癌MR成像中的应用。方法采用简易的温和还原法,以聚乙烯亚胺（PEI）为稳定剂合成PEI-Fe3O4纳米颗粒,再经聚乙二醇（PEG）修饰连接叶酸（FA）,最后得到FA-PEG-PEI-Fe3O4纳米颗粒;同时,以柠檬酸盐为稳定剂,通过水热法合成超微小超顺磁性氧化铁纳米颗粒（USPIO）,以PEG为模板进行RGD靶向修饰,合成靶向分子探针RGD-PEG-USPIO。运用X线衍射（XRD）实验、磁共振氢离子质谱分析（1H NMR）、热重分析（TGA）、透射电镜（TEM）等方法对靶向材料进行表征;采用HE染色、MTT细胞毒性测试评估材料的生物相容性;通过普鲁士蓝染色、TEM观测及电感耦合等离子体原子发射光谱法（ICP-OES）评价细胞特异吞噬能力;通过肺癌H460及A549细胞成像及裸鼠荷体瘤成像观察材料的靶向性及MR成像效果;最后,通过肿瘤普鲁士蓝染色观察铁颗粒,ICP-OES铁元素定量测定分析材料的生物分布情况。结果（1）通过温和还原法合成的FA-PEG-PEI-Fe3O4纳米颗粒形态规则,核心粒径为8.9 nm,该纳米颗粒具有较强的T2负性增强效应。T2弛豫率高达440.01mM-1S-1,可用作分子影像学MR诊断中的T2造影剂。MR细胞成像结果显示随着Fe浓度的增加,细胞的MRI信号值均逐渐降低,在相同的Fe浓度下,靶向纳米材料处理后肺癌H460细胞的T2WI成像信号值要明显低于FA阻断组。裸鼠荷体瘤成像显示在注射材料后0.35-1.80 h,靶向组肿瘤信号值显著低于阻断组。注射后0.80 h后信号值开始恢复。体内组织分布显示该靶向材料具有较高的生物安全性。（2）通过水热法合成的RGD-PEG-USPIO纳米颗粒核心粒径为2.68nm,TEM观察颗粒无明显簇集,其T1弛豫率达到了1.41mM-1S-1。细胞普鲁士蓝染色、ICP-OES定量分析及TEM电镜观察均证实该靶向纳米探针对A549细胞具有良好的特异结合力。A549细胞成像中,各靶向组RGD-PEG-USPIO纳米颗粒孵育后细胞的T1WI成像信号强度高于非靶向材料PEG-USPIO组。尾静脉注射靶向材料RGD-PEG-USPIO后0.5h,肿瘤部位信号强度明显增高,在注射后0.5 h、1.0 h及1.5h,靶向材料RGD-PEG-USPIO组和非靶向PEG-USPIO组肿瘤信号强度均升高,但注射RGD-PEG-USPIO组信号升高明显,在注射纳米材料1.5h之后,信号强度逐渐降低,至注射后3 h两组信号强度基本恢复到注射前水平。结论（1）构建的FA靶向的FA-PEG-PEI-Fe3O4纳米探针对表达叶酸受体（FR）阳性的H460细胞及荷鼠瘤具有特异结合力。此靶向纳米材料可作为磁共振T2成像分子探针,实现对H460细胞及移植瘤模型的特异MR分子成像。（2）通过水热方法合成柠檬酸盐包被的USPIO,该纳米颗粒具有较强的T1增强效应,通过RGD-PEG修饰连接后得到靶向探针RGD-PEG-USPIO。该探针对肺癌A549细胞具有特异结合力,可作为磁共振T1加权成像靶向分子探针实现对其体内荷体瘤模型的MR分子成像。
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