果胶是一类具有生物活性的的酸性杂多糖,由半乳糖醛酸骨架和中性糖侧链组成,具有无毒、生物可降解和生物利用度高等特性,此外,果胶可以调节免疫反应、抑制肿瘤生长和转移、诱导细胞凋亡等生物活性,在药物载体构建及应用方面具有很大的发展潜力和空间。目前,关于以果胶为基质的药物输送系统报道不多,且载药率低、半衰期短、缺乏靶向性,这限制了果胶在医学领域的进一步应用。为了改善果胶的载药特性,有效地实现果胶的控释缓释和靶向释放,本文设计和制备了一系列果胶前体药物和果胶基载药纳米粒子,并对其药效进行评价。论文主要工作如下:1.采用果胶偶联双氢青蒿素(DHA)制备水溶性前体药物,并在此基础上引入疏水药物羟基喜树碱(HCPT),自组装制备载药纳米粒子,对纳米粒子的物化性质及药效进行了评价。将果胶与DHA通过酯键化学连接形成两亲性的果胶-双氢青蒿素前体药物,该前体药物包载疏水药物HCPT自组装形成果胶-双氢青蒿素/羟基喜树碱纳米药物(PDC-H NPs),实现双氢青蒿素与羟基喜树碱的共同递送从而达到协同作用的效果。结果显示,PDC-H NPs最佳粒径下的载药量为20.33 wt%(70 nm),包埋率为14.11 wt%,PDC-H NPs表现出较高的细胞毒性和延长的保留时间(DHA的4.8倍,HCPT的6.8倍)。此外,携带4T1荷瘤的小鼠也显示出比纯药DHA和HCPT更高的存活率。2.基于果胶-八臂聚乙二醇-双氢青蒿素结合物(Pectin-8arm-PEG-DHA)的载药纳米粒子制备及药效评价。将八臂聚乙二醇与双氢青蒿素化学连接,然后与果胶偶联形成果胶-八臂聚乙二醇-双氢青蒿素结合物,再进一步与疏水药物HCPT自组装制备果胶-八臂聚乙二醇基纳米粒子(PPDH NPs)。结果显示,PPDH NPs具有良好的水溶性、稳定粒径和控释缓释功能。该纳米药物较小的粒径(84 nm)、较高的载药量(9.13 wt%,DHA)和包埋率(12.03 wt%,HCPT),提高血液保留时间(8.0倍DHA和7.4倍HCPT),纳米粒子的细胞毒性分别是纯药DHA的119.40倍(4T1)和100.57倍(MCF-7)。用PPDHNPs处理的4T1荷瘤小鼠显示出相当大的存活优势(90.6%)。3.基于果胶-八臂聚乙二醇-熊果酸结合物(Pectin-8arm-PEG-UA)的载药纳米粒子制备及药效评价。将八臂聚乙二醇与UA偶联制备8arm-PEG-UA前体化合物,再与果胶化学连接形成果胶-八臂聚乙二醇-熊果酸(Pectin-8arm-PEG-UA),通过自组装的策略包封HCPT,制备粒径稳定、均一的Pec-8PUH NPs,并以单臂聚乙二醇作为对照,制备果胶偶联单臂聚乙二醇和药物的Pec-PUHNPs。结果表明,Pec-8PUH NPs具有更高的载药量(9.22 wt%,UA)、包埋率(16.51 wt%,HCPT)和较小的粒径(91 nm),缓慢的药物释放速率、延长的体内循环时间以及增强的EPR效应。4.基于双靶向叶酸-果胶-八臂聚乙二醇-双氢青蒿素结合物(FA-Pectin-8arm-PEG-DHA)的载药纳米粒子制备及药效评价。利用果胶分子中半乳糖残基对肝癌表面的去唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)的选择性识别作用,制备主动靶向肝癌细胞的果胶基纳米粒子。果胶与叶酸偶联,并与载有DHA的八臂聚乙二醇连接制备FPPD前体药物,然后包埋HCPT自组装制备双靶向、双载药的FPPDHNPs。结果显示,FPPDH NPs具有较高的载药率(7.04wt%,DHA)、包埋率(20.57wt%,HCPT)和稳定的粒径大小(98 nm),纳米粒子的细胞毒性分别是纯药DHA的204.5倍(H22)和178.4倍(HepG2),双靶向FPPDH NPs可以通过血液循环主动靶向肿瘤组织,提高药物对肿瘤细胞的捕获能力和肿瘤表面富集能力。5.基于双靶向叶酸-果胶-八臂聚乙二醇-熊果酸结合物(FA-Pectin-8arm-PEG-UA)的载药纳米粒子制备及药效评价。以果胶与八臂聚乙二醇偶合制备共载体,再与靶向剂叶酸和抗癌药物UA制备FPPU偶联物,与HCPT自组装制备的FPPUHNPs具有较高的载药量(7.27wt%,UA)、包埋率(19.84wt%,HCPT)和稳定、均匀的纳米粒径(105.72nm),在H22和HepG2细胞中,FPPUHNPs的细胞毒性分别是纯药UA的250.8倍和226.8倍,分别是纯药HCPT的11.0倍和9.2倍。纳米粒子在血液中的持续循环时间高达80 h,治疗30天后仍然有较高的存活率(76.11%),纳米药物协同抑制肿瘤的能力显著。综上所述,本研究以DHA、UA和HCPT为药物模型物制备一系列果胶基纳米粒子,体内、体外评估显示出良好的药效。事实上,这些研究方法具有一定的通用性,通过改变药物种类、靶向分子等可以设计出多种纳米结构,为果胶基纳米药物递送系统的设计及应用提供更多思路。