背景:乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,并且也是女性肿瘤相关死亡的首要原因,2020年全球癌症统计报告表明新确诊乳腺癌病例近230万例,其死亡率在全球仅次于胃癌,位居第五。不断升高的发病率和死亡率,严重威胁女性的健康。尽管近年来乳腺肿瘤的治疗方式得到了很大的进步,但部分患者仍然预后不良,在发展中国家的5年生存率不到60%。目前有效的针对乳腺肿瘤患者进行预后评估、制定合理的治疗方案仍是临床工作的关键。虽然TNM分期、PMA50分型通常用于临床实践,但仍有一定的局限性,在相同情况下的患者可能导致完全不同的预后。肿瘤的发生和发展是由肿瘤抑癌基因和癌基因不断的积累、遗传和表观遗传发生变化造成的。基因表达的失衡已被证明与乳腺癌的发生、发展密切相关,并在多种生物过程中发挥重要作用。在癌症发生的不同时期和不同发育阶段,差异表达基因的作用也不同。以往的研究已经证实,基因的异常表达可能会促进恶性肿瘤的进展。在一些肿瘤相关的临床试验中,已经应用靶向差异表达基因作为一种新的治疗方法。本研究旨在基于乳腺癌患者共表达的差异基因构建一个预后风险模型,用于预测乳腺癌患者的长期预后结局并提供精确治疗方案。方法:通过对基因表达综合数据库进行检索,收集来自不同地区和人群的乳腺癌患者的多中心队列。对乳腺癌组织和癌旁组织进行差异分析,鉴定出乳腺癌患者共表达的差异表达基因。利用cluster Profiler软件包进行富集分析,以确定共表达的差异基因的生物学功能和相关信号通路。采用机器学习、单因素Cox回归分析和多因素Cox回归分析、逐步回归法筛选出核心关键预后基因,并构建预后风险模型。采用时间依赖受试者工作特征曲线分析、生存分析、外部队列验证、临床相关性分析和基因集富集分析验证预后风险模型的可靠性和功能特征。通过q RT-PCR实验对核心关键预后基因从实验角度进一步验证。结果:在本研究中,共涉及来自不同地区和人群的479例乳腺癌组织和206例乳腺癌旁组织用于筛选差异表达基因。成功鉴定出151个在乳腺癌各亚型中共表达的差异表达基因。功能富集分析表明,细胞周期失活和卵母细胞减数分裂是乳腺癌发生的主要驱动力,这严重触发了乳腺癌的发展。在此,我们通过机器学习方法,结合转录组数据和预后生存数据,构建出一个与差异表达基因相关的12基因预后风险模型。利用K-M曲线、时间ROC曲线和Cox回归分析来评估该风险模型的预后价值,该模型在训练和验证队列中表现出良好的预测性能。预后风险模型显示高风险组生存期明显低于低风险组。临床相关性分析发现,高风险组与乳腺癌患者疾病严重程度显著相关。多变量Cox回归分析显示,风险评分可作为乳腺癌患者预后的独立预测因素。风险评分结合传统临床预后因素构建出一个临床诺模图（AUC=0.811）,能更好的预测乳腺癌患者的生存可能性。校准曲线证实了诺模图预测与实际观察之间的良好一致性。基因集富集分析表明抑制细胞周期与更好的预后相关,这表明CDK4/6抑制剂可能成为延长乳腺癌患者预后生存时间的新方法。风险评分与靶向治疗基因之间的相关性分析表明,我们的风险评分特征可以预测靶向精确治疗的效果。此外,还根据20例乳腺癌患者冷冻组织进行q RT-PCR,结果验证了12个核心基因m RNA的表达。验证结果与TCGA乳腺癌数据库基本一致。这表明选定的预后基因可能在乳腺癌的发生和发展中起关键作用。结论:本研究通过对不同地区的乳腺癌数据队列构建了一个与差异表达基因相关预后模型来预测乳腺癌患者的预后,从而更全面地揭示了乳腺癌的本质。从差异表达基因的多个角度阐述了乳腺癌的发生和进展。研究结果还为乳腺癌基因表达失衡提供了新的见解,并突出了12个选定基因与患者预后的相关性。此外,我们发现基于12个差异表达基因相关特征的预后风险预测模型可以独立预测乳腺癌患者的预后,这表明风险预测模型为乳腺癌患者的预后提供了更准确的评估系统。风险模型可以帮助不同风险的患者进行个体化治疗,并为乳腺癌的精确治疗提供新策略。