【摘 要】
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研究背景:通过化疗方法杀死癌细胞是临床癌症治疗中应用最广泛的手段之一,其中阿霉素（Doxorubicin,Dox）是应用较广泛的一种化疗药,但Dox的心脏毒性是限制其临床应用的重要原因。8-醛基麦冬黄烷酮B（8-Formylophiopogonanone,8-FOB）是从传统中药麦冬中分离得到的一种黄酮类药物,具有心血管保护作用;但是,8-FOB是否可以减轻Dox诱导的心脏毒性及可能的保护机制,目
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研究背景:通过化疗方法杀死癌细胞是临床癌症治疗中应用最广泛的手段之一,其中阿霉素（Doxorubicin,Dox）是应用较广泛的一种化疗药,但Dox的心脏毒性是限制其临床应用的重要原因。8-醛基麦冬黄烷酮B（8-Formylophiopogonanone,8-FOB）是从传统中药麦冬中分离得到的一种黄酮类药物,具有心血管保护作用;但是,8-FOB是否可以减轻Dox诱导的心脏毒性及可能的保护机制,目前尚未见报道。目的:探究Dox诱导急性心脏毒性的机制以及8-FOB是否能减轻Dox诱导的急性心脏毒性。方法:小鼠接受一次性腹腔注射Dox（20 mg/kg）建立急性心脏毒性模型。通过生物信息分析,筛选Dox诱导急性心脏毒性的核心（hub）基因,并对筛选得到的hub基因的表达通过实时定量PCR和蛋白印迹（western blot）进行分析。另外,小鼠随机分为四组（每组15只）:对照组,Dox组,8-FOB组和8-FOB+Dox组。对照组:对照组小鼠接受与实验组等体积生理盐水或0.5%的羧甲基纤维素钠溶液;Dox组:给予小鼠单次腹腔注射Dox（20 mg/kg）;8-FOB组:给予小鼠8-FOB悬溶液灌胃（20 mg/kg/d）;8-FOB+Dox 组:灌胃 8-FOB（20 mg/kg/d）,连续5天,单次腹腔注射Dox（20 mg/kg）。通过心脏功能指标（左心室射血分数、缩短分数,心率）,组织学检测（心脏组织苏木精-伊红（H＆E）染色,马松染色（Masson染色））,血清学指标（creatine kinase-MB,CK-MB）,（Lacticde hydrogenase,LDH）以及（Hydroxybutyrate Dehydrogenase,HBDH）,促炎细胞因子（Interleukin-1β,IL-1β）,（tumor necrosis factor-α,TNF-α）以及（Interleukin-6,IL-6）,评价 8-FOB 对Dox诱导的急性心脏毒性的保护作用。结果:1.与对照组相比,Dox导致心脏功能障碍(左心室射血分数,缩短分数和心率降低（P＜0.01）;血清CK-MB（P＜0.01）,LDH和HBDH水平在Dox治疗后明显升高（P＜0.05）;H＆E染色结果显示Dox组心肌纤维排列紊乱。Masson染色结果显示,与对照组相比,Dox增加了心肌胶原含量,IL-1β（P＜0.05）和 IL-6（P＜0.01）的 mRNA 水平。2.生物信息分析以及实时定量PCR和蛋白印迹结果显示:核心（hub）基因Hmxo1在Dox治疗后表达增加（P＜0.05）。此外,Hmox1参与正调控I-κB激酶/NF-κB信号通路。3.与对照组相比,Dox诱导小鼠心脏功能障碍（左心室射血分数,缩短分数和心率降低（P＜0.01））;H＆E染色结果显示,Dox组心肌纤维排列紊乱;Dox给药后血清CK-MB,LDH和HBDH水平的升高（P＜0.01）。与Dox组相比,8-FOB给药改善了 Dox引起的心脏功能障碍、病理改变以及血清CK-MB,LDH和HBDH水平的升髙（P＜0.01）。4.与对照组比,Dox组心脏组织中的胶原蛋白含量增加（P＜0.01）,IL-β和IL-6的mRNA水平显著增加（P＜0.05）。与Dox组相比,8-FOB给药显著降低心脏胶原蛋白含量以及IL-β（P＜0.01）和IL-6的mRNA水平（P＜0.05）。此外,蛋白印迹结果显示,Dox诱导HMOX1蛋白表达水平显著增加（p＜0.01）,而与Dox组相比,Dox+8-FOB组的HMOX1表达水平显著降低（P＜0.01）。结论:在Dox诱导的急性心脏毒性中,Hmox1作为hub基因被上调并参与炎症通路正调控。此外,8-FOB能通过抑制心肌炎性和纤维化,抑制Hmox1表达,从而减轻Dox诱导的心脏毒性,且8-FOB的心脏保护作用可能依赖于抑制Hmox1表达。研究结果初步证实了 8-FOB能够对抗Dox诱导的急性心脏毒性,为进一步探索与Dox相关的心脏毒性的机制以及可以对抗它的保护剂奠定了基础。
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