癌症和糖尿病是世界范围内威胁人类生命健康的最重大的两种慢性疾病。而目前中国成人糖尿病患者数量已超过1亿，居全球首位。因此，针对上述重大疾病相关的药物靶标寻找高效、低毒的活性分子势在必行且极具学术研究和应用价值。以分子对接、同源模键、化学信息学、分子力学和量子力学为代表的计算化学与计算机辅助药物设计方法已作为公认的实用工具介入到药物研发的各个环节，成为创新药物研究的核心技术之一。目前，传统的基于药物-靶标结合亲和力的新药研发模式开始逐渐地转向考虑药物-靶标结合动力学性质的药物研发模式，而基于单一靶标的药物设计模式也逐渐地开始向基于网络药理学的药物设计模式转变。同时，药物多向药理效应研究仍是当前化学信息学和生物信息学等领域热点研究的问题之一，并在药物毒性研究和药物重定位方面有良好的应用前景。　　本文瞄准癌症和糖尿病治疗的几个关键疾病靶标，以常用及新兴的计算机辅助药物设计方法为有效工具，考虑逐渐转变的新药研发模式，并兼顾药物多向药理效应的研究，重点开展了两方面的工作:1）采用多策略的药物设计方法高效率地设计出若干高活性的小分子，为癌症或糖尿病的治疗提供了候选化合物;2）开发了一种精确、快速的药物结合口袋三维相似性评价方法PocketShape，其表现出良好的药物靶标预测能力，为药物多向药理效应研究提供了有力工具。　　在第2章中，本文针对癌症治疗的重要靶标RSK2激酶开展了基于结构的药物发现和药物设计工作。在尚无RSK2晶体结构报道的情况下，本文采用通过同源模建的方法和基于位置限制的迭代式的能量优化策略构建的RSK2 N端激酶域的三维结构模型开展了虚拟筛选工作，并发现有7个结构新颖的化合物表现出微摩水平的RSK2激酶抑制活性，且有4个化合物表现出中等强度的抗PC-3肿瘤细胞增殖活性。后续对1，3-异吲哚二酮系列以及三氮唑和苯并三氮唑系列RSK2抑制剂开展了结构优化工作，获得了多个结构新颖的RSK2抑制剂。　　在第3章中，本文针对Ⅱ-型糖尿病(Type2 diabetes mellitus，T2DM)治疗的热门靶点DPP-4，以天然产物异瑞香新素为起点，采用本课题组发展的SHAFTS分子相似性比较方法，通过骨架跃迁、药效团嫁接等计算机辅助设计，并基于密度泛函B3LYP方法，进一步优化配体-受体之间的静电匹配，高效率地设计并合成出活性提高约7400倍的一类骨架新颖的2-苯基-3，4-二氢-2H-苯并[f]色满-3-胺类DPP-4抑制剂。代表性化合物22a和HL012的IC50值约为2.0nM，具有良好的DPP-4选择性和药代动力学性质（口服生物利用度分别为89％和98％）。体内药效学实验表明，在ob/ob小鼠体内代表性化合物22a（3 mg/kg）能持续抑制＞80％的DPP4活性超过24小时;进一步的口服葡萄糖耐受实验表明，该化合物改善葡萄糖耐受性的能力与阳性对照Omarigliptin的相当，使其成为具有良好开发前景的靶向DPP-4的长效抗糖尿病候选化合物。　　在第4章中，本文针对癌症和自身免疫性疾病治疗的靶标hDHODH开展了基于结构的药物设计。以基于子结构的化合物库筛选为起点，结合结构生物学数据，经过两轮基于结构的先导化合物优化，本文设计了一系列苄叉肼基取代的噻唑类衍生物新型hDHODH抑制剂。其中，代表性化合物19表现出显著的体内抗关节炎活性和良好的药代动力学性质。同时，我们还采用分子动力学模拟的方法对hDHODH辅酶Q结合口袋中水分子的动态分布情况进行了研究。结果表明，在hDHODH-19体系的结合口袋内有六处水分子出现频率最高的区域（阈值＞300），比没有结合小分子时hDHODH的apo结构体系多出四处。本文对复合物晶体结构的分析也发现hDHODH辅酶Q结合口袋内部水分子的分布和氢键介导方式表现出与配体的极性官能团高度互补的特征，为以后靶向hDHODH的药物设计和开发提供宝贵信息。　　在第5章中，基于目前药物发现方法、技术和策略正由“强调药物-靶标结合的亲和力”向“全面考虑药物-靶标结合的动力学行为”转变的研究模式，本文针对hDHODH开展了结合动力学与结合亲和力共同驱动的用于癌症治疗的hDHODH抑制剂设计。我们采用课题组前期发展的药物-靶标结合自由能全景图构建策略和药物-靶标结合热/动力学参数的计算方法构建了先导化合物B3B与hDHOH结合的结合自由能全景图、搜索了B3B-hDHODH的结合（解离）路径、探讨了B3B-hDHODH原子水平的分子作用机制、计算了它们的结合热/动力学参数并提出了基于结合动力学与结合亲和力双驱动的hDHODH抑制剂设计策略。基于此策略，本文又设计出一系列高活性苄叉肼基取代的噻唑类hDHODH抑制剂。其中，生物活性最好化合物的结合常数KD为1.69 nM，较初始化合物结合亲和力提高了约22倍;表现出显著的抗HCT-116和BxPC-3肿瘤细胞增殖活性和良好的药代动力学性质（口服生物利用度为63％）。同时，结合动力学数据表明，抑制剂在活性位点处与hDHODH结合的驻留时间τ也从184 s被成功延长至893 s。上述研究结果充分表明了本文基于结合动力学与结合亲和力双驱动的hDHODH抑制剂设计策略的可靠性和合理性，并为靶向hDHODH的用于抗癌和抗自身免疫性疾病的药物开发提供了候选化合物。　　在第6章中，我们发展了一种全新的基于叠合的快速、准确的结合口袋三维结构相似性评价方法PocketShape。该方法打分函数的设计充分考虑了结合口袋骨架的几何形状、侧链的取向以及残基的理化性质，具有不依赖结合口袋序列计算的特点。PocketShape能高度识别相似性口袋和非相似性口袋:它能从含有1538对结合口袋的数据集中挑选出99.3％的相似性口袋，同时识别出100％的非相似性口袋。其次，该方法在基于结构的蛋白质分类方面有潜在的应用价值:使用该方法计算得到的蛋白质结合位点的相似性打分值，我们能准确地将含有83个酶结构的数据集分成12大类，且分类结果与真实的SCOP蛋白质家族分类高度一致。该方法在基于结合口袋的反向虚拟筛选方面表现出色:与体外实验数据的对比结果显示，PocketShape在多个体系上都获得比其他方法高的真阳性富集率。而且该方法单次计算的运行时间达到秒级，明显优于其他基于叠合的方法，方便进行大规模的结合口袋相似性比较。因此，PocketShape在药物靶标预测以及药物多向药理效应研究方面表现出良好的应用前景，并为并为探究药物结合口袋空间提供了有力工具。