阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease;AD)是一种以进行性的认知障碍和记忆障碍为特点的神经系统退行性疾病。目前研究认为β-淀粉样蛋白(Aβ)是导致阿尔茨海默病的关键因素。在阿尔茨海默病患者脑中,Aβ的生成和清除出现了严重的异常,导致Aβ水平升高,然后出现异常的沉积和神经毒性。颗粒蛋白前体(progranulin)是一种分泌性的糖基化蛋白质,在多种组织和器官中都有表达。在脑中,颗粒蛋白前体主要由小胶质细胞和神经元表达分泌,起着调控神经生存和神经炎症等方面的重要作用。颗粒蛋白前体基因突变会增加阿尔茨海默病的患病风险,已有研究指出颗粒蛋白前体敲除会加重阿尔茨海默病模型小鼠的相关病理,颗粒蛋白前体过表达可以减轻相关病理。但是利用颗粒蛋白前体蛋白直接给药是否能够改善阿尔茨海默病病理,还有颗粒蛋白前体对阿尔茨海默病病理的改善机制依然不清楚。为了回答相关问题,我们利用5xFAD模型小鼠和体外培养细胞进行了实验探究。我们发现相对于WT小鼠,3月龄的5xFAD小鼠脑内颗粒蛋白前体的含量增加,而6月龄和10月龄的小鼠脑内的含量减少。之后通过体外实验发现与阿尔茨海默病相关的突变基因(APP-swe突变)过表达和Aβ42寡聚体处理会降低细胞内颗粒蛋白前体的含量。另一方面我们发现重组颗粒蛋白前体脑内给药可以减少5xFAD小鼠大脑海马内Aβ斑块的沉积,之后通过进一步的研究我们发现,颗粒蛋白前体可以降低β-分泌酶(BACE1)的表达和增强小胶质细胞的吞噬能力。我们的研究结果部分的揭示了颗粒蛋白前体在阿尔茨海默病发病过程中的作用和机制。在阿尔茨海默病的病理进程中颗粒蛋白前体的表达可能会受到抑制,颗粒蛋白前体补充可以减轻Aβ病理。颗粒蛋白前体能通过降低β-分泌酶的表达来减少Aβ的产生和增强小胶质细胞的吞噬能力来增加对Aβ的清除两个方面影响Aβ病理,这提示了颗粒蛋白前体对阿尔茨海默病病理作用的部分机制,也能为颗粒蛋白前体对阿尔茨海默病的研究提供新的思考和探讨。