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目的 观察丹酚酸A(SAA)对早期动脉粥样硬化Zucker糖尿病肥胖(ZDF)大鼠的干预作用,研究SAA对斑块形成过程中的炎症反应和NOD样受体蛋白3(NLRP3)炎症小体的抑制作用,探讨SAA抗动脉粥样硬化的作用机制,为SAA用于糖尿病并发动脉粥样硬化的防治提供理论基础和实验依据。方法 取24只8周龄的雄性ZDF大鼠,高脂饲喂4周后根据体重、血糖、血脂分为4组,即模型组、SAA低剂量组(SAA 0.5 mg/kg)、SAA高剂量组(SAA 1 mg/kg)和阳性药组(阿托伐他汀ATV 5 mg/kg),并取6只同周龄的雄性Zucker瘦型(ZL)大鼠作为正常组。除正常组外,其余各组腹腔注射60万IU/kg维生素D3(VD3),分3次注射,每次间隔3天。从首次注射VD3当天开始给予相应药物,每日一次,连续6周。除正常组饲喂普通饲料外,其余各组继续饲喂高脂饲料。检测给药前与给药2、4、6周时各组大鼠空腹血糖、血脂、超敏C反应蛋白(hsCRP)水平;测定给药前与给药6周后的糖化血红蛋白(HbA1c)及胰岛素水平,计算动脉粥样硬化指数(AI)、胰岛素抵抗指数和胰岛素敏感指数。给药6周后,检测血清炎症介质、黏附因子、脂质过氧化水平。麻醉后处死,取主动脉根部进行HE染色,观察动脉粥样硬化形成情况;免疫组化染色观察主动脉瓣巨噬细胞浸润情况;采用RT-PCR和Western Blot法检测主动脉组织中NLRP3炎症小体及TLR4、Caspase-1、NF-κB和IL-1β的mRNA和蛋白表达。结果(1)与正常组相比,模型组血糖、HbA1c、胰岛素水平均显著升高(P<0.05);与模型组相比,各给药组血糖和胰岛素均无显著降低(P>0.05),但SAA高剂量组在给药6周时,HbA1c水平显著降低(P<0.05)。(2)与正常组相比,模型组CHOL、TG、LDL-C和HDL-C均显著上升,AI明显升高(P<0.05);与模型组相比,SAA高剂量组在给药4-6周时CHOL和LDL-C均显著下降,给药6周时TG降低显著(P<0.05),各给药组AI均显著下降(P<0.05)。(3)模型组大鼠主动脉根部有典型的早期动脉粥样硬化斑块,并有泡沫细胞聚集,部分有钙化,而SAA高、低剂量组均有不同程度的改善。(4)与正常组相比,给药6周时,模型组血清趋化因子和黏附因子含量显著上升(P<0.05),2-6周时模型组血清hsCRP显著升高(P<0.05;与模型组相比,给药6周后SAA高、低剂量组均明显下降(P<0.05),SAA高、低剂量组在给药4-6周时hsCRP水平均显著降低(P<0.05)。(5)与正常组比,模型组血清SOD明显降低,ox-LDL和MDA含量明显增多;与模型组相比,SAA高、低剂量组ox-LDL水平显著下降,同时SAA高剂量组SOD含量显著升高(P<0.05)。(6)与正常组比,模型组主动脉中NLRP3、裂解的Caspase-1、p-NF-κB、IL-1β基因与蛋白表达均上升(P<0.05),与模型组相比,SAA低剂量组p-NF-κB、IL-1β表达下降(P<0.05),SAA 高剂量 NLRP3、裂解的 Caspase-1、p-NF-κB、IL-1β 表达亦显著下降(P<0.05)。各组间Toll样受体4表达均无显著性差异(P>0.05)。结论(1)高脂饮食联合腹腔注射VD3能诱导ZDF大鼠形成明显的2型糖尿病并发早期动脉粥样硬化模型。(2)SAA具有控制血糖、调节血脂、抗炎、抗氧化以及抑制早期动脉粥样硬化形成等作用。(3)SAA能明显抑制NLRP3炎症小体及其介导的炎症因子的表达,提示SAA的作用机制可能为通过抑制NLRP3炎症小体的表达,降低炎症反应,从而减缓动脉粥样硬化发生发展。