表皮生长因子受体（EGFR）激酶是细胞生长、增殖、存活和迁移相关的细胞信号传导的关键介质。EGFR激酶的过度表达或突变是多种人类实体恶性肿瘤的共同特征,特别是非小细胞肺癌（NSCLC）。因此,EGFR激酶已成为目前抗癌药物研究中的热门靶点。2002年8月,吉非替尼（Gefitinib）在日本上市,作为第一个上市的EGFR酪氨酸激酶抑制剂用于非小细胞肺癌的一线治疗。但第一代EGFR抑制剂在临床应用中受到获得性耐药的限制,而为解决耐药性开发出的第二代EGFR抑制剂又存在对野生型（WT）EGFR选择性差的问题。本论文通过调研已经上市及处于临床研究中的EGFR抑制剂的最新研究进展,以T790M/L858R双突变体为靶点,通过总结第三代EGFR抑制剂AZD-9291系列化合物的构效关系及EGFR/抑制剂晶体复合物结构,设计并合成了一系列结构新颖的化合物并进行了生物活性测试,旨在发现活性好、对耐药肿瘤选择性高的EGFR抑制剂。所有20个目标化合物的结构经过高分辨质谱（HRMS）、核磁共振氢谱（1H NMR）、核磁共振碳谱（13C NMR）确证。以AZD-9291为阳性对照药,对目标化合物进行突变的EGFR T790M/L858R激酶抑制活性测试,筛选出了 9个IC50值小于20 nM的化合物,进一步开展了抗细胞增殖作用研究。这9个化合物对分别携带野生型EGFR、EGFR delE746-A750 和 EGFR L858R/T790M 的 A431、HCC827 和 H1975 NSCLC 细胞活性测定结果显示,化合物 W3（A431:869.8 nM;HCC827:109.2 nM;H1975:102.6 nM）与阳性药 AZD-9291（A431:615.6 nM;HCC827:61.6 nM;H1975:67.0 nM）的活性及选择性相当,可进一步深入研究。在小鼠、大鼠、狗、猴和人的肝微粒体稳定性测试结果表明,化合物W3比AZD-9291半衰期稍短,可能具有较低的肝脏毒性。体内抗肿瘤活性研究表明,化合物W3以口服20 mg/kg/day连续给药18天后,可显著抑制L858R/T790M驱动的人NSCLC异种移植小鼠肿瘤生长。此外,化合物W3对hERG离子通道的亲和力低于AZD-9291,表明该化合物可能具有更小的心脏毒性。体外和体内数据表明化合W3可作为临床候选化合物进行开发。