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研究背景:心血管疾病,特别是急性心肌梗死（acute myocardial infarction,AMI）和心力衰竭（heart failure,HF）,是全球第一大死亡原因。心肌梗死的治疗基于两个原则:短期血运重建和长期的血管生成。短期血运重建,如:冠状动脉搭桥术（coronary artery bypass grafting,CABG）或者是经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention,PCI）,是标准的治疗方式,目前被广泛使用。虽然,血运重建的治疗效果得到了公认,但由于梗死边缘区心肌微血管密度低,局部灌注较差,仍有部分患者长久的预后不尽如人意。因此,我们需要拓展发现促进长期血管生成的治疗方案,从而促进梗死边缘区的血运,进一步改善心梗患者的长期预后。缺氧诱导因子1α（hypoxia-inducible factor 1α,HIF-1α）与血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）构成的通路是心梗后调节长期血管生成的主要信号通路之一。HIF-1α是VEGF的转录激活因子,它对于启动细胞应对缺氧的早期反应至关重要。HIF-1α/VEGF通路参与心肌重构和梗死周围区血管新生。增强HIF-1α/VEGF通路可防止心肌梗死区扩张,提高心肌梗死边缘区心肌细胞存活率,因而促进HIF-1α/VEGF通路被认为是改善心梗预后的可行策略。胃泌素（gastrin）最初被认为是一种促进消化的肽类激素,在心脏和冠状动脉中有大量表达。先前的研究表明,高胃泌素血症患者的结直肠腺癌边缘的毛细血管密度升高。在胶质母细胞瘤的体内模型中也观察到胃泌素对微血管生成的影响,提示胃泌素促进血管生成。然而,关于胃泌素是否可以在心梗后的血管生成中发挥促进作用并改善心功能还未知晓。因此,在本研究中,我们首先观察胃泌素对于心梗后心功能的损伤是否有缓解作用,研究胃泌素是否可以促进梗死周围区血管新生用以恢复梗死周围区心肌的活力,并对HIF-1α/VEGF是否是被激活用以促进血管新生的关键通路进行基本的探讨。研究目的:1.明确胃泌素能否改善心梗后小鼠的心功能。2.明确胃泌素是否可以促进心梗缺血周围区血管新生。3.研究胃泌素对HIF-1α/VEGF通路的调控作用机制与效应。研究方法:1.明确胃泌素对小鼠心梗后心功能的作用。选用C57BL/6J小鼠,根据分入的是心梗手术组还是假手术组,分别进行左前降支结扎术和假手术造模。心梗手术组存活小鼠再进行随机分组:生理盐水对照组（NS+MI）、胃泌素注射组（Gastrin+MI）、胃泌素受体阻断组（CI-988+MI）和胃泌素+受体阻断剂混合组（CI-988+Gastrin+MI）,分别在术后第一天到2周的时间,每日两次给予对应药物的腹腔注射。采用彩色多普勒心脏超声检测小鼠的心功能,并观察生存率的变化,明确胃泌素是否可以缓解心梗对小鼠的心功能损伤;心肌薄片氯化三苯基四氮唑（Triphenyltetrazolium chloride,TTC）染色观察梗死区域面积是否有差异。2.明确胃泌素促进心梗缺血周围区血管新生的作用。心梗后给予腹腔注射胃泌素的小鼠,完成活体测量后,处死取材,采用心梗周围区石蜡与冰冻切片,分别进行Masson染色和CD31免疫荧光染色明确心肌重构和血管新生情况,结合离体脐静脉内皮细胞（Human umbilical vein endothelial cell,HUVEC）成管实验,明确胃泌素促血管新生的作用。3.研究胃泌素影响HIF-1α/VEGF通路的作用机制与效应。对心脏组织和HUVEC提取m RNA和蛋白,分别进行荧光定量聚合酶链式反应检测（Real-time quantitative reverse transcription-PCR,q RT-PCR）和蛋白免疫印记实验（Western-blotting）,研究HIF-1α/VEGF通路的变化;用小干扰核糖核酸（Small interfering RNA,si RNA）降低HIF-1α的表达关系,明确机制的上下游关系,并观察HIF-1α/VEGF通路干扰对成管实验的影响。研究结果:1.胃泌素可以挽救缺血心肌,改善心梗后心功能水平,提高心梗小鼠生存率。小鼠心脏梗死周围区薄层切片TTC染色结果提示,心梗后给予胃泌素,可以明显减少梗死范围;心梗术后2周和4周彩超显示,心梗后给予胃泌素,可以改善明显受损的心功能,尤其是收缩功能;术后4周的生存率统计提示,胃泌素提高了心梗小鼠的生存率,而以上作用都会被胃泌素受体抑制剂CI-988干扰。2.胃泌素可以促进心梗后血管新生,改善血供状况,减少缺血心肌坏死。心梗后因为缺氧氧化应激等原因,梗死周围区微血管阻塞与新生不良,导致周围缺血心肌进行性坏死;而实验中,通过小鼠梗死周围区心脏切片的Masson和CD31染色发现,心梗后胃泌素刺激可以促进小鼠心脏梗死周围区血管新生,减少纤维化;改善的梗死周围区血供,可以减少缺血心肌的坏死。3.胃泌素可以激活HIF-1α/VEGF通路,促进梗死周围区的血管新生。在缺血心肌组织和HUVEC中,胃泌素刺激后HIF-1α/VEGF通路的因子表达增高;而在HUVEC中Si RNA敲降HIF-1α可以减少胃泌素的激活作用,提示胃泌素的作用有通过HIF-1α/VEGF通路体现。研究结论:1.胃泌素可以改善心肌梗死后的预后不良,挽救梗死周围区缺血心肌,保护心功能,延长生存率。2.胃泌素通过激活HIF-1α/VEGF通路,促进梗死周围区的血管新生,通过挽救梗死周围区缺血心肌从而缓解心功能的损伤。