【摘 要】
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依折麦布是Schering-Plough公司和Merck公司联合研发的第一个新型选择性胆固醇吸收抑制剂类降血脂药物,2002年在德国首次上市,该药化合物专利2014年到期,此后仿制药在各国出现,原研公司为降低依折麦布的生产成本,提高国际竞争力,必须开展对其生产工艺的研究,中国作为原料药中间体的制造大国,对更好地和原研公司进行对接具有重要的理论价值和现实意义。本论文以L-苯甘氨酸为原料,经甲酯化生成
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依折麦布是Schering-Plough公司和Merck公司联合研发的第一个新型选择性胆固醇吸收抑制剂类降血脂药物,2002年在德国首次上市,该药化合物专利2014年到期,此后仿制药在各国出现,原研公司为降低依折麦布的生产成本,提高国际竞争力,必须开展对其生产工艺的研究,中国作为原料药中间体的制造大国,对更好地和原研公司进行对接具有重要的理论价值和现实意义。本论文以L-苯甘氨酸为原料,经甲酯化生成L-苯甘氨酸甲酯,L-苯甘氨酸甲酯在还原剂的作用下,生成L-苯甘氨醇,继而与环合剂缩合生成中间体（S）-（+）-4-苯基-2-噁唑烷酮。以戊二酸酐、氟苯为原料,在三氯化铝的催化作用下,经傅-克酰基化反应生成对氟苯甲酰基丁酸,对氟苯甲酰基丁酸在有机碱三乙胺的作用下,与特戊酰氯反应生成混合酸酐,然后在4-二甲氨基吡啶催化作用下与（S）-（+）-4-苯基-2-噁唑烷酮反应生成依折麦布中间体（4S）-3-[5-（4-氟苯基）-1,5-二氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮。手性辅基（S）-（+）-4-苯基-2-噁唑烷酮的合成是本论文的重要环节,以L-苯甘氨酸为原料,经甲酯化、还原、环合三步生成（S）-（+）-4-苯基-2-噁唑烷酮。较佳的工艺条件为:L-苯甘氨酸和氯化亚砜的物料比为1:5,反应温度为45℃～55℃,反应4～6h生成L-苯甘氨酸甲酯;L-苯甘氨酸甲酯经硼氢化钠/三氯化铝体系的还原,得到L-苯甘氨醇,物料比为1:2:1.5;L-苯甘氨醇和环合剂碳酸二乙酯,在碳酸钾的作用下,发生缩合反应,其物料比为1:10:0.8,反应温度为110℃～115℃,生成（S）-（+）-4-苯基-2-噁唑烷酮,收率为77%,HPLC纯度为96.2%,含量为96%。依折麦布中间体的合成以戊二酸酐和氟苯为原料,在三氯化铝的催化作用下,经傅-克酰基化反应,物料比为1:2.5:2.5,反应温度为0℃～5℃,得到对氟苯甲酰基丁酸;继而在有机碱三乙胺的作用下,与特戊酰氯反应生成混合酸酐,然后在4-二甲氨基吡啶催化作用下与（S）-（+）-4-苯基-2-噁唑烷酮反应,物料比为1:2:0.5:1,反应溶剂为二氯甲烷,温度为38℃～42℃,得到依折麦布中间体（4S）-3-[5-（4-氟苯基）-1,5-二氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮,收率为74%,HPLC纯度为98.8%,含量为98%。通过大量实验,确定了依折麦布中间体的工艺放大条件,本课题将依折麦布中间体的合成放大到30L反应釜,得到依折麦布中间体,通过纯度分析、结构解析、定量分析,确认与目标分子结构一致,收率为74%,HPLC纯度为98.8%,含量为98%。戊二酸酐和氟苯在三氯化铝的催化作用下,经傅-克酰基化反应生成对氟苯甲酰基丁酸,采用二氯甲烷为溶剂,反应温度为0℃～5℃,降低了原材料的成本,且反应条件更加温和,和现有文献相比这是本文的进步之处。
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