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研究背景胃癌（gastric cancer,GC）是最常见的消化系统恶性肿瘤之一,是全球第3位常见癌症死亡原因。慢性萎缩性胃炎（chronic atrophic gastritis,CAG）被认为是胃癌的癌前疾病,而不完全型肠化生（intestinal metaplasia,IM）及异型增生（dysplasia,Dys）被定义为胃癌前病变（gastric precancerous lesions,GPL）,WHO（2019）分类又将Dys分为低级别异型增生（low-grade dysplasia,LGD）和高级别异型增生（high-grade dysplasia,HGD）,早期发现并干预GPL可有效阻止胃癌的发生发展,降低其病死率。目前西医学对GPL主要以内镜随访及手术治疗为主,药物治疗主要以根除幽门螺杆菌（Hpylori,Hp）及对症治疗为主,缺乏内科系统治疗,且无法逆转IM及Dys等病理改变。现中医药干预GPL的研究逐渐增多,多数研究证实中医药通过整体调节、辨证论治的治疗方案能有效改善患者临床症状及逆转其病理改变,发挥其多靶点治疗的优势。中医证候的准确性、规范化及标准化是中医药推广及其疗效评判的前提,因此,如果将中医证候与病理组织学变化及分子标记物相联系,寻求其分布特点及相关性,将有助于提高辨证的准确性,从而使其临床疗效结果得到重复性检验及国内外的广泛认可。研究目的1.本研究通过收集GPL患者中医四诊资料信息,总结中医证候及其分布特征。2.探讨中医证候与病理组织学及分子标记物之间的相关性,辅助识别高风险的GPL患者,为其临床监测及治疗提供参考。研究方法本研究纳入2018年1月至2020年12月就诊于中国中医科学院西苑医院门诊、住院部及内镜中心,并经内镜及病理组织学检查明确诊断为CAG伴IM、Dys患者,收集其基本信息、填写证候评价表,由有经验的高年资胃镜医师及病理医师填写胃镜评价表及病理评价表,并由病理科专业医师完成相应病理免疫组化,观察黏蛋白标记物MUC2、MUC5AC、MUC6、CD10,基因编码蛋白SOX2、CDX2,增殖相关抗原Ki-67的表达情况。构建数据库并将数据整理录入,进行相应的统计学分析,分析GPL中医证候分布特征,分析胃癌前病变的分子标记物特点,总结各证候病理组织学特征及分子标记物表达特性。研究结果1.研究病例分布情况（1）纳入病例情况:本次研究共纳入216例患者,所有患者均以CAG为其背景病变。（2）一般人口学:男性107例（49.54%）,女性109例（50.46%）;年龄分布在31-77岁之间,平均年龄为57.53±9.94岁,女性平均年龄高于男性（p>0.05）;平均 BMI 为 23.45±2.88,男性（24.33±2.71）>女性（22.58±2.78）（p<0.05）。（3）IM程度分布:轻度IM 122例（56.48%）>中重度IM 94例（43.52%）;IM部位分布:轻度胃窦部IM 93例（43.06%）>中重度窦体部IM 36例（16.67%）>中重度胃窦部IM 58例（26.85%）>轻度窦体部IM 29例（13.43%）;IM分型分布:不完全型IM 119例（55.09%）>完全型IM 97例（44.91%）;Dys程度分布:无Dys 141例（65.28%）>LGD75例（34.72%）;Hp感染情况分布:Hp阴性189例（87.50%）>Hp阳性27例（12.50%）。（4）中医证候分布:脾胃虚弱（寒）证54例（25.00%）>脾胃湿热证47例（21.76%）>胃络瘀血证37例（17.13%）>肝胃郁热证34例（15.74%）>肝胃气滞证27例（12.50%）>胃阴不足证17例（7.87%）;虚实证候分布特征:实证145例（67.13%）>虚证71例（32.87%）。（5）分子标记物阳性表达率:MUC2阳性率96.30%,MUC5AC阳性率88.89%,MUC6阳性率87.50%,CD10阳性率57.41%,CDX2阳性率96.00%,SOX2阳性率4.00%,Ki-67阳性率82.67%。2.一般资料分布（1）性别:LGD中男性>女性（p=0.05）;脾胃湿热证中男性>女性（p<0.05）;胃阴不足证中女性>男性（p<0.05）。（2）年龄:各病理改变及各中医证候在年龄的分布上差异无统计学意义。（p均>0.05）。（3）BMI:轻度IM>中重度IM（p<0.05）;脾胃湿热证患者BMI>非脾胃湿热证患者（p<0.05）。（4）Hp感染:脾胃湿热证与非脾胃湿热证在Hp分布上差异具有统计学意义（p<0.05）;实证组Hp阳性率（15.86%）>虚证组（5.63%）,差异具有统计学意义（p<0.05）。3.中医证候与肠化生（1）IM程度:在轻度IM患者中,以脾胃虚弱（寒）证为主,脾胃湿热证、肝胃郁热证、肝胃气滞证、胃络瘀血证次之,胃阴不足证占比最少;在中重度IM患者中,以胃络瘀血证占比最高,脾胃湿热证、脾胃虚弱（寒）证、肝胃郁热证、肝胃气滞证次之,胃阴不足证占比最少。脾胃虚弱（寒）证在轻度IM（68.5%）分布高于中重度IM（31.48%）,差异具有统计学意义（p<0.05）;胃络瘀血证在中重度IM（64.86%）分布高于轻度IM（35.14%）,差异具有统计学意义（p<0.05）;虚证在轻度IM（67.61%）分布高于中重度IM（32.39%）,差异具有统计学意义（p<0.05）。（2）IM范围:轻度IM中胃窦及窦体部均以脾胃虚弱、脾胃湿热证为主,胃阴不足证最少;中重度IM中胃窦及窦体部均以胃络瘀血证为主,脾胃虚弱（寒）证、脾胃湿热证、肝胃气滞证、肝胃郁热证次之,胃阴不足证最少;轻、中重度IM各病变范围均以实证为主。各中医证候在病变范围的分布中差异无统计学意义（p>0.05）。4.分子标记物表达情况4.1黏蛋白指标（1）黏蛋白指标与IM:随着IM由轻度发展至中重度,MUC2、CD10阳性率逐渐升高,而MUC5AC、MUC6阳性率则呈现下降趋势,但组间比较无统计学差异（p>0.05）;从病变范围看,在轻度IM组中,CD10在胃窦部阳性率（46.24%）<窦体（68.97%）,差异具有统计学意义（p<0.05）。（2）黏蛋白指标与中医虚实证候:中医虚实证候与黏蛋白MUC2、MUC5AC、MUC6、CD10阳性表达无明显相关（p>0.05）。4.2 基因编码蛋白（1）基因编码蛋白与IM:随着IM程度的加重,CDX2表达上调,SOX表达则呈下调趋势。（2）基因编码蛋白与中医证候:CDX2、SOX2阳性表达与中医证候之间无明显相关（p>0.05）。4.3 增殖相关抗原Ki-67（1）Ki-67与IM:轻度IM组Ki-67阳性率（80.95%）<中重度 IM 组（84.85%）,但分析后无统计学差异（p>0.05）。（2）Ki-67与中医证候:Ki-67阳性表达与中医证候之间无明显相关（p>0.05）。5.肠化分型与相关因素分布情况在纳入的216例患者中,不完全型IM患者119例（55.09%）,完全型IM患者 97 例（44.91%）。（1）Hp感染情况:完全型IM患者Hp阳性率（15.46%）高于不完全型IM（10.08%）,但两组间经分析无统计学差异（p>0.05）。（2）IM程度:不完全型IM组在轻度、中重度IM组的占比均高于完全型IM组,但两组间差异不具有统计学意义（p>0.05）。从是否伴有Dys来看,不完全型IM组在LGD中的占比（73.33%）明显高于完全型IM（26.67%）,经分析两组间差异具有统计学意义（p<0.05）。（3）黏蛋白表达情况:MUC2、CD10在完全型IM组中阳性表达率>不完全型IM组,且差异具有统计学意义（p<0.05）。MUC5AC、MUC6在不同肠化分型组别中差异无统计学意义（p>0.05）。（4）基因编码蛋白表达:完全型IM组患者CDX2阳性表达率（100%）>不完全型IM组患者（94.55%）,而SOX2表达与CDX2结果基本相反。（5）中医证候:本研究中发现不同IM分型中证候分布无明显差异,均以脾胃虚弱（寒）证、脾胃湿热证为主,胃阴不足证占比最少。6.异型增生与相关因素分布情况在纳入的216例患者中,伴有LGD的患者75例（34.72%）,无Dys的患者为141例（65.28%）。（1）Hp感染情况:在75例Dys患者中,LGD患者的Hp阳性率（18.44%）明显<无Dys的患者（1.33%）,差异具有统计学意义（p<0.05）。（2）IM程度:LGD在中重度IM组的占比（35.11%）>其在轻度IM组中的占比（34.43%）,差异无统计学意义（p>0.05）;从IM范围来看,LGD在轻、中重度IM两组中均以胃窦部为主,其中轻度IM组中,胃窦部病变占比（39.8%）>窦体部（17.2%）,差异具有统计学意义（p<0.05）;从IM分型来看,LGD在不完全型IM中占比（46.22%）显著高于完全型IM（20.62%）,差异具有统计学意义（p<0.05）。（3）分子标记物:MUC2、MUC5AC、MUC6及CD10在LGD组中的阳性率均低于无Dys组,差异均有统计学意义（p<0.05）。（4）中医证候:LGD组内中医证候分布为:脾胃虚弱（寒）证>肝胃郁热证>肝胃气滞证>胃络瘀血证>脾胃湿热证>胃阴不足证。脾胃虚弱（寒）证与非脾胃虚弱（寒）证相比,在Dys分布上差异具有统计学意义（p<0.05）;脾胃湿热证与非脾胃湿热证在Dys分布上差异具有统计学意义（p<0.05）。LGD组在虚证中的占比（47.89%）明显高于实证（28.28%）,差异具有统计学意义（p<0.05）。结论1.1中医证候分布特征（1）一般因素:胃阴不足证以女性居多,脾胃湿热证以男性为主;脾胃湿热证患者BMI>非脾胃湿热证患者;Hp感染以脾胃湿热证/实证为主。（2）中医证候与病理组织学:轻度IM及LGD患者均以虚证居多,尤以脾胃虚弱（寒）证为主;中重度IM中以实证居多,尤以胃络瘀血证为主。（3）中医证候与分子标记物:MUC2、MUC5AC、MUC6、CD10、SOX2、Ki-67 在实证阳性表达率>虚证,CDX2在虚证中阳性表达>实证,但无明显相关性。1.2肠化分型与各因素的相关性MUC2、CD10在完全型IM组中阳性表达率更高;Ki-67在不完全型IM组中阳性表达率更高。1.3异型增生与各因素的相关性（1）广泛窦体部IM及不完全型IM是Dys的危险因素;（2）LGD中,MUC2、MUC5AC、MUC6及CD10的阳性表达均低于无Dys组。不足与展望本研究为单中心横断面研究,样本量小,各病理组织学类型分布不均匀,无法系统、全面地反映疾病进展过程中的客观变化。后期可扩大样本量,增加随访,建立专病的长期随访数据库,追踪动态病情,探索其演变规律。