【摘 要】
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目的手术仍是目前治疗胶质瘤（glioma）的最佳方法。然而,由于胶质瘤与正常脑组织常界限不清,最大范围地切除胶质瘤仍然是极为艰难的。荧光成像（fluorescence imaging）是一种可以区分肿瘤-正常脑组织边界的技术,在胶质瘤手术中具有很好的应用前景,而荧光探针的应用则是荧光成像中最主要的一种。本研究旨在寻找胶质瘤中特异性表达的靶点,根据该靶点设计荧光探针,验证荧光探针辨别胶质瘤的能力。方
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目的手术仍是目前治疗胶质瘤（glioma）的最佳方法。然而,由于胶质瘤与正常脑组织常界限不清,最大范围地切除胶质瘤仍然是极为艰难的。荧光成像（fluorescence imaging）是一种可以区分肿瘤-正常脑组织边界的技术,在胶质瘤手术中具有很好的应用前景,而荧光探针的应用则是荧光成像中最主要的一种。本研究旨在寻找胶质瘤中特异性表达的靶点,根据该靶点设计荧光探针,验证荧光探针辨别胶质瘤的能力。方法利用生物信息学分析寻找胶质瘤中特异性表达的靶点,根据靶点设计并合成特异性荧光探针,检测荧光探针的基本物理性质;利用蛋白印迹实验、免疫组化验证胶质瘤细胞系、临床样本中靶蛋白的表达量;利用CCK-8实验等检测荧光探针的毒性;利用细胞实验验证荧光探针是否可以区分胶质瘤及正常脑细胞;利用免疫荧光、靶蛋白抑制剂、si RNA实验等验证荧光探针的特异性;构建裸鼠原位胶质瘤模型,并利用活体成像技术检测荧光探针的在体辨别能力。结果经生物信息学分析和蛋白印迹实验证实,血小板衍生生长因子受体（PDGFRβ）是一种可行的胶质瘤特异性靶点,本研究以此为基础设计了一种荧光探针——PDGFP 1,其本质是PDGFRβ抑制剂和溶剂依赖性荧光基团的共轭产物。它表现出适度的PDGFRβ抑制活性,并在与该靶点结合后表现出荧光反应。在体外细胞实验中,相对于正常神经细胞,PDGFP 1的应用诱导胶质瘤细胞产生更高强度的荧光,同时其高度的特异性也得到了验证。在原位胶质瘤小鼠模型中,PDGFP1实现了肿瘤与正常脑组织的高对比度成像。结论我们的研究表明PDGFRβ蛋白是一种很有前途的胶质瘤成像生物标志物,基于其设计并合成的荧光探针PDGFP 1具有高度的特异性,可以靶向诱导胶质瘤发出荧光,从而呈现清晰的肿瘤与脑组织边界,在胶质瘤荧光成像手术中具有一定的应用潜力。
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