【摘 要】
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目的:在全球范围内,甲基苯丙胺（冰毒）是第二大滥用药物,精神病症状是最常见的不良反应之一。冰毒滥用引起的情绪障碍在人类和动物模型中被广泛报道;然而,这种紊乱背后的机制尚未完全阐明。本课题将利用小鼠METH慢性中毒模型,探讨METH慢性作用导致情绪障碍的分子机制。方法:（1）建立小鼠METH慢性模型,腹腔注射METH溶液（10mg/kg/次,1次/日,连续注射4周）后,进行强迫游泳实验（forced
【基金项目】
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国家自然科学基金（NO.81671865,NO.81971786）；
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目的:在全球范围内,甲基苯丙胺（冰毒）是第二大滥用药物,精神病症状是最常见的不良反应之一。冰毒滥用引起的情绪障碍在人类和动物模型中被广泛报道;然而,这种紊乱背后的机制尚未完全阐明。本课题将利用小鼠METH慢性中毒模型,探讨METH慢性作用导致情绪障碍的分子机制。方法:（1）建立小鼠METH慢性模型,腹腔注射METH溶液（10mg/kg/次,1次/日,连续注射4周）后,进行强迫游泳实验（forced swimming test,FST）、悬尾实验（tail suspension test,TST）、蔗糖偏好实验（sucrose preference test,SPT）和高架十字迷宫实验（elevated plus maze,EPM）。（2）收集动物样本:①免疫荧光法检测小鼠中缝核（DRN）内TPH2以及杏仁核（BLA）内5-HT2cR的水平;②qPCR检测小鼠DRN内TPH2 mRNA以及 BLA 内 5-HT1AR、5-HT2AR、5-HT2CR、5-HT3R、5-HT4R 的 mRNA 水平;③Western blot检测小鼠DRN内TPH2以及BLA内5-HT2CR蛋白的水平;④HPLC法检测小鼠BLA内5-HT及其代谢物的水平。（3）药理学方法干预5-HT2AR和5-HT2CR的活性。建立小鼠METH慢性中毒模型后进行FST、SPT、EPM三项行为学实验。（4）合成载有干扰RNA的病毒下调5-HT2CR的表达水平。建立小鼠METH慢性中毒模型后进行FST、SPT、EPM三项行为学实验。（5）收集动物样本:①免疫荧光法检测小鼠BLA内腺相关病毒的注射位置以及5-HT2CR与杏仁核内的GABA能神经元的共定位情况;②Western blot检测小鼠BLA内5-HT2CR蛋白的水平;③膜片钳记录小鼠杏仁核上的微抑制性突触后电流（mIPSC）和动作电位（AP）。结果:（1）小鼠METH慢性中毒后,在FST和TST实验中的不动时间均上升;对糖水的偏好下降;进入高架十字迷宫开放臂的时间和次数均减少。（2）小鼠METH慢性中毒后,DRN内TPH2的表达水平减少;BLA内5-HT及其代谢物水平降低;5-HT1AR水平下降,5-HT2AR和5-HT2CR水平升高,5-HT3R和5-HT4R水平无明显变化。（3）较无注射拮抗剂的METH小鼠相比,注射5-HT2CR拮抗剂后,小鼠在FST实验中的不动时间回落;对糖水的偏好回升;进入高架十字迷宫开放臂的时间和次数均有所增加。较无注射拮抗剂的METH小鼠相比,注射5-HT2AR拮抗剂后,小鼠各行为学结果无显著变化。（4）较无干扰基因的METH小鼠相比,下调5-HT2CR表达后,小鼠在FST实验中的不动时间回落;对糖水的偏好回升;进入高架十字迷宫开放臂的时间和次数均有所增加。（5）干扰5-HT2CR基因表达后,小鼠的杏仁核区域能观察到腺相关病毒携带的绿色荧光;5-HT2CR表达水平显著降低;BLA的5-HT2CR与GAD67存在共定位现象;BLA的mIPSC频率有所回升而幅度无明显改变,AP的数量有所减少。结论:METH的慢性作用能够减少DRN内TPH2的表达,降低DRN通过神经元向BLA内释放的5-HT递质水平,反应性上调了BLA内5-HT2CR的表达,从而抑制了 GABA能神经元对BLA的抑制作用,增强了BLA的兴奋性,最终导致了情绪障碍症状的发生。
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