研究背景：　　 先天性脊柱侧凸(Congenital scoliosis，CS)是由胚胎期椎体发育异常导致的脊柱侧方弯曲≥10°。CS具有进展快、畸形重、并发症多等特点，严重时可致患者瘫痪，是造成青少年残疾的主要疾病之一，给家庭和社会带来极大负担。　　 脊椎动物的脊柱是由体前中胚层周期性形成的体节发育而来，这一过程叫做体节形成(somitogenesis)，体节形成异常即可导致先天性椎体畸形。体节形成是由WNT、NOTCH和FGF三个通路及其中的基因相互作用、共同调节来完成的。由于其确切病因不明，目前尚无有效的预测手段，治疗仍以支具或手术治疗来缓解病情发展为主，因此探寻其发病原因，对于从病因学领域控制发病率、早期诊断和早期干预这种严重致残性脊柱畸形疾病、缓解家庭和社会负担具有重要意义。CS可由基因异常或环境因素变化导致，随着越来越多的遗传学病因报道，遗传因素在CS发病中起到的作用逐渐被人们重视。CS是一种复杂、多基因、多遗传模式疾病。目前国际上对于CS的遗传学病因研究少有大样本的遗传学研究报道，难以获得临床表型一致的大样本病例、基于人数共线性模型的研究策略以及CS的遗传异质性等是限制开展大规模研究的主要因素。　　 随着测序技术的不断进步，高通量测序成本逐渐下降，全外显子组测序(Whole exome sequence，WES)已成为最有效的进行疾病定位研究的手段。WES是一种高效、快速和高性价比的研究方法，该技术被《Science》杂志评为2010年十大科学突破之一。到目前为止，已有百余篇报道应用外显子组测序成功定位了大量疾病的致病突变。WES的出现给CS遗传学研究提供了方法学的革新，为从组学水平探究CS遗传致病因素提供了可能，人们能够从以往“被动”的以“人鼠共线性”为基础的候选基因研究策略，上升为“主动”的从“全外显子组水平”寻找CS的致病性突变。　　 研究目的：　　 本研究以中国汉族人群CS患者为研究对象，拟在全外显子组水平寻找与CS发病相关的基因突变。　　 研究内容：　　 选取4例散发（编号分别为CS012/CS039/CS070/CS108）及1例核心家系trio(CS051/CS052/CS053)的中国汉族人群CS患者（临床分型为Ⅲ型，ICVAS分型为M-SDV-U），完整采集数据资料。排除环境因素影响后，采集外周静脉血4-6ml，提取全基因组DNA。对上述样本进行WES，所得数据采用严格的质量控制，数据分析时考虑多种显性遗传及隐性遗传模型的可能，并在以往研究的基础上，对数据进行深入挖掘，以探索CS可能的致病突变。　　 研究结果：　　 1、在隐性遗传模型下，没有发现2个以上患者共有的杂合或纯合突变。　　 2、在显性新发突变遗传模型下，在CS051患者中得到了1个可以导致编码氨基酸改变的新发突变(FAM179B，14_45475484_A/G)，但功能上没有明确的意义。　　 3、在不完全外显的显性遗传模型下，分别得到1个基因(FANCA)的两个非同义突变（CS05116_89833556_A/G和CS10816_89842161_T/A）为2个患者共有，无3个或以上患者共有的突变。　　 4、经过基于先验的深入挖掘，分别得到ZIC3(CS070X_136651147_A/T、CS108X_136648948_C/T)和TBX6(CS07016_30100451_G/A)2个基因的感兴趣突变。　　 研究结论：　　 1、采用“核心家系结合散发病例、在多模型下探寻全外显子组水平致病突变”的策略，是CS遗传学研究较为可行的思路。　　 2、FANCA基因突变（16_89833556_A/G和16_89842161_T/A）可能与CS发病密切相关，其遗传模式可能为不完全外显的显性遗传。　　 3、ZIC3基因突变（X_136651147_A/T和X_136648948_C/T）可能导致CS的发生，其可能与CS患者伴有神经管发育异常及心脏发育障碍的表型有关。　　 4、TBX6基因突变(16_30100451_G/A)可能是CS的致病因素之一，TBX6基因异常可能与CS患者伴有肋骨畸形的表型有关。