【摘 要】
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背景与目的:脑胶质瘤是最常见的脑部原发恶性肿瘤,常表现为恶性程度高,易复发等特点。我国脑胶质瘤年发病率为5-8/10万。手术治疗同时辅以替莫唑胺化疗是目前脑胶质瘤的主要治疗方法,目前新兴的脑胶质瘤治疗方法还有电场治疗和免疫治疗等方法。尽管进行积极的治疗,由于脑胶质瘤的异质性和血药屏障的阻碍作用,脑胶质瘤的五年生存率仅高于胰腺癌和肺癌。褪黑素是由松果体分泌的一种天然产物。其生理功能主要包括控制昼夜节
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背景与目的:脑胶质瘤是最常见的脑部原发恶性肿瘤,常表现为恶性程度高,易复发等特点。我国脑胶质瘤年发病率为5-8/10万。手术治疗同时辅以替莫唑胺化疗是目前脑胶质瘤的主要治疗方法,目前新兴的脑胶质瘤治疗方法还有电场治疗和免疫治疗等方法。尽管进行积极的治疗,由于脑胶质瘤的异质性和血药屏障的阻碍作用,脑胶质瘤的五年生存率仅高于胰腺癌和肺癌。褪黑素是由松果体分泌的一种天然产物。其生理功能主要包括控制昼夜节律,减少氧化应激。目前,褪黑素在临床上主要用于治疗失眠和减少时差反应。褪黑素的特点为易通过血脑屏障。目前的研究中发现褪黑素对胃癌、结肠癌、肝癌、肺癌、乳腺癌,以及白血病和脑胶质瘤等肿瘤具有抑制作用。褪黑素对多种肿瘤有广泛的抑制作用,且容易通过血脑屏障,但是褪黑素半衰期短限制了其在临床上的应用。Tasimelteon是一种可口服、生物利用度高的褪黑素MT1和MT2受体激动剂,目前已批准用于治疗失眠。因此,研究褪黑素受体激动剂Tasimelteon在脑胶质瘤瘤中的作用是一个在临床治疗中有潜在应用价值的课题。铁死亡是一种新定义的程序性细胞死亡过程,在癌症治疗过程中显示出巨大的潜力。基于以上研究背景,本课题旨在研究褪黑素受体激动剂Tasimelteon是否抑制脑胶质瘤细胞的活力和增殖,进一步探究Tasimelteon抑制脑胶质瘤增殖的方式是否为铁死亡以及其分子机制。方法:1.CCK-8试剂检测Tasimelteon对脑胶质瘤细胞LN229和A172的细胞活力的影响。2.Ki67染色实验和克隆形成实验检测Tasimelteon对脑胶质瘤增殖的抑制作用。3.SYTOX Green核酸染色实验探究Tasimelteon抑制脑胶质瘤的方式是否为引起脑胶质瘤细胞死亡及和进行流式细胞术测凋亡探究Tasimelteon抑制脑胶质瘤的方式是否为凋亡。4.CCK-8实验检测多种细胞死亡抑制剂包括铁死亡抑制剂Fer-1（4μM）和Lip-1（0.1μM）,坏死抑制剂Nec-1（10μM）,凋亡抑制剂V-ZAD（25μM）,自噬抑制剂CQ-1（10μM）以及线粒体分裂抑制剂Mdivi-1（20μM）预处理LN229和A172细胞,1小时之后加入Tasimelteon,在48小时之后进行CCK-8检测,检测多种细胞死亡抑制剂对于Tasimelteon抑制脑胶质瘤增殖的回复效果。5.铁死亡相关的过氧化脂质MDA检测和过氧化脂质代谢产物4-HNE检测,以评估Tasimelteon是否提高脑胶质瘤细胞内脂质过氧化水平从而发生铁死亡。6.Western blot检测铁死亡相关蛋白,以明确Tasimelteon抑制脑胶质瘤增殖的方式是否为铁死亡,包括时间依赖性和剂量依赖性相关的检测。7.Western blot实验检测可能调控ACSL4的分子SP1、A20、SHP2和YAP在Tasimelteon处理后表达的情况。8.RT-PCR实验检测Tasimelteon处理脑胶质瘤细胞后,SP1和ACSL4的m RNA表达水平。结果:1.Tasimelteon能够抑制脑胶质瘤细胞LN229和A172的细胞活力,降低Ki67阳性染色率并抑制克隆形成能力。2.Tasimelteon提高了脑胶质瘤细胞LN229和A172的SYTOX GREEN核酸染色的阳性染色率。3.Tasimelteon不能增加脑胶质瘤细胞LN229和A172的凋亡细胞百分比。4.铁死亡抑制剂Lip-1能够回复Tasimelteon对脑胶质瘤细胞LN229和A172的抑制作用。5.Tasimelteon提高脑胶质瘤细胞LN229和A172内脂质过氧化代谢产物MDA和4-HNE水平。6.Tasimelteon促进脑胶质瘤细胞LN229和A172中SP1及其下游铁死亡标志物ACSL4的m RNA和蛋白表达水平。结论:褪黑素受体激动剂Tasimelteon能够抑制脑胶质瘤的增殖,其抑制方式为通过促进脑胶质瘤细胞中转录因子SP1的表达,而SP1进而使与脂质过氧化相关的酶ACSL4的表达增加,从而使脑胶质瘤细胞中脂质过氧化增加,促进铁死亡,进而抑制脑胶质瘤的增殖。
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