银屑病是一种慢性炎症性皮肤疾病,皮损表现为红斑、鳞屑。该病病程较长且易复发,严重影响了患者的生活质量。甲氨蝶呤（MTX）作为一种免疫抑制剂和抗代谢物,已被广泛应用于银屑病的临床治疗。然而,传统的MTX注射和口服给药方式药物利用率低,并且其所引起的副作用极大,限制了其临床应用。因此,亟需发展更为安全有效的MTX给药方式。另一方面,微针透皮给药作为一种新型的给药方式近年来引起了人们广泛的关注。微针贴片具有三维阵列结构,其微米级的针尖能够有效地刺穿皮肤角质层从而递送药物,不触及到神经纤维。因此,微针给药不仅避免了口服药物带来的肠胃不适反应也不会引起疼痛,患者依从度高。可溶性微针在递送MTX中具有安全、简便、载药量大的优势,具有非常好的应用前景。然而,在使用载有MTX的可溶性微针时,由于微针在皮肤局部快速溶解,MTX一次性快速释放,导致药物大量被血管吸收,降低药物利用率、治疗效果仍需进一步提高。针对这一问题,本论文将可溶性聚合物微针与杂化纳米载体相结合,利用微针的透皮递送能力与纳米载体的可控释放优势,显著提高了MTX释放的可控性和响应性。本论文主要取得以下研究成果:1.发展了可缓释MTX的可溶性聚合物复合微针贴片,提升了银屑病的治疗效果。针对可溶性微针释药过快的问题,我们将杂化载药纳米粒子与可溶性聚合物微针结合,实现基于微针的透皮缓释给药。首先我们合成了中空介孔二氧化硅（HMSN）,通过溶剂挥发法将MTX装载进HMSN空腔结构内,进一步利用静电相互作用将带正电的壳聚糖（CS）吸附到HMSN的表面,得到载药纳米粒子（MTX@HMSN/CS）。该载体可以在体外缓慢释放药物长达六天,且在体外实验中能够有效杀伤人类永生化表皮细胞（Ha Ca T细胞）。最后,我们利用微模板法将该载体负载于可溶性聚合物复合微针贴片中并用于治疗银屑病小鼠,结果表明,所制备的微针相较于直接释药的微针其缓解皮肤炎症的能力提高了约百分之十,这是由于MTX@HMSN/CS被微针递送到皮肤局部后能缓慢释放MTX从而避免了药物快速扩散后被血管大量吸收。这种将杂化载药纳米粒子与微针结合的策略不仅增加了MTX的药物利用率且大大的减少了给药次数,为银屑病的临床治疗提供了新思路。2.制备了响应明胶酶的载药纳米粒子,发展了用于银屑病抗炎治疗的可溶性聚合物复合微针。为了依据银屑病病情的发展实现更精确的药物递送,我们探索了皮肤局部与银屑病病情相关的标志物的表达,发现在银屑病皮损部位基质金属蛋白酶2（MMP-2）高效表达,且患病部位越严重MMP-2表达越多。基于MMP-2能够有效降解明胶的特性,构建了炎症响应性杂化载药纳米体系。以HMSN作为药物载体,通过低温介导的凝胶过程将明胶包覆于HMSN的表面并通过戊二醛进行交联,获得MMP-2响应性的纳米粒子（MTX@HMSN/gel）。明胶可以封堵HMSN表面的介孔而保护药物在递送过程中不泄露,但在皮损部位由于MMP-2的高效表达会水解HMSN表面的明胶层使介孔通道打开从而释放MTX。我们发现MTX@HMSN/gel的药物释放量与明胶酶的浓度呈正相关,因此可通过明胶酶含量来控制MTX的释放速率。将该杂化载药纳米粒子复合到可溶性聚合物微针贴片中,通过微针阵列刺透皮肤角质层后,针尖溶解从而使MTX@HMSN/CS递送到皮肤特定部位,有望实现MTX的按需释放,从而提高治疗效果。该微针贴片为银屑病的按需治疗提供了一定的实验基础。