【摘 要】
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研究目的金纳米颗粒（Gold nanoparticles,AuNPs）作为一种优良的功能材料,具有尺寸可控、易于合成、易表面修饰、理化性质稳定、安全无毒的优点,已被广泛研究应用于生物医学科学领域,为医学成像诊断提供新的技术方法。肾纤维化是大多数慢性肾脏疾病中组织重塑的共同途径。目前,活组织检查是唯一可用于诊断和分期肾纤维化的方法,但有一定的局限性,亟需开展一种无创快捷并且允许纵向分段监测肾纤维化进
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研究目的金纳米颗粒（Gold nanoparticles,AuNPs）作为一种优良的功能材料,具有尺寸可控、易于合成、易表面修饰、理化性质稳定、安全无毒的优点,已被广泛研究应用于生物医学科学领域,为医学成像诊断提供新的技术方法。肾纤维化是大多数慢性肾脏疾病中组织重塑的共同途径。目前,活组织检查是唯一可用于诊断和分期肾纤维化的方法,但有一定的局限性,亟需开展一种无创快捷并且允许纵向分段监测肾纤维化进展的方法。研究表明,肾脏纤维化过程中伴随着血管新生、炎症等一系列病理生理过程。而血管新生过程中内皮细胞表达整合素αvβ3受体增加。RGD多肽已被广泛应用于识别整合素的分子学研究中。本课题在前期制备的谷胱甘肽（Glutathione,GSH）修饰的小尺寸发光金纳米颗粒（GSH-AuNPs）的基础上,构建一种结合RGD多肽的靶向整合素αvβ3受体的金纳米颗粒（GR-AuNPs）,初步探讨特定修饰化后的金纳米颗粒作为超声/荧光双模态成像造影剂的可能性,探索金纳米颗粒的靶向增强影像与小鼠肾脏纤维化的关系,为无创诊断、监测肾脏纤维化提供一种全新、实用的方法。研究方法（1）用化学还原方法制备GSH-AuNPs和GR-AuNPs,使用透射电子显微镜（TEM）和紫外光可见分光光度计（UV-vis）光谱进行表征验证物理性质;（2）通过HK-2细胞分别与GSH-AuNPs和GR-AuNPs共培养后的细胞活性、经尾静脉注射材料后的肾脏组织HE染色验证材料的安全相容性;（3）通过腹腔注射叶酸（FA）制备肾纤维化模型,利用HE染色、马松染色验证模型建立成功,免疫组化验证整合素αvβ3受体的表达;（4）分别经尾静脉注射GSH-AuNPs和GR-AuNPs至模型小鼠体内作为模型组,以正常小鼠作为空白对照组,分别通过荧光成像仪进行活体荧光成像以及高分辨动物超声系统采集小鼠肾脏成像图像,进行时间-强度变化值对比,同时取肾组织进行病理染色验证材料的靶向性。研究结果（1）制备的GSH-AuNPs平均粒径为1.7nm,GR-AuNPs平均粒径为2nm,两种粒子最大荧光发射峰均在800nm左右,均在紫外区表现出较强的吸收,紫外吸收光谱变化不大;（2）HK-2细胞分别与GSH-AuNPs和GR-AuNPs共孵育后的细胞活性均大于95%,两组的肾脏HE染色提示肾脏结构完好,无炎症损伤;（3）通过腹腔注射叶酸（FA）制备的肾纤维化模型组血肌酐、血尿素氮均比空白对照组高（P<0.05）,以及整合素αvβ3受体表达明显比空白对照组高（P<0.05）;（4）经尾静脉注射GR-AuNPs后纤维化模型组肾脏超声、荧光成像强度随时间逐渐增强,至80min达到成像峰值（P<0.001）,随后成像强度逐渐减弱,至200min较前明显减弱（P<0.05）,而注射GSH-AuNPs的肾纤维化组小鼠以及空白对照组小鼠肾脏成像强度随时间改变无显著变化（P>0.05）。结合病理银染色证明GR-AuNPs聚集于纤维化组织。研究结论自制的小尺寸金纳米颗粒经RGD多肽修饰后的能特定靶向整合素αvβ3受体,经局部聚集后增强超声回声强度,同时具有荧光成像特性,有望成为一种新型分子成像造影剂,实现对早期肾脏纤维化的超声/荧光双模态成像。
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