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常染色体显性遗传性共济失调(autosomal dominant cerebellar ataxia,ADCA)是最常见的遗传性神经系统疾病之一,可累及小脑、脑干和脊髓,典型的临床表现为慢性进展性的步态不稳、言语不清、动作笨拙和眼震等。目前,和ADCA相关的致病基因超过40种。其中,脊髓小脑性共济失调(spinocerebellar ataxia,SCA)是ADCA最常见的类型。ADCA的基因型和表型存在极大的异质性,不同种族和地区的分布特点也各不相同,目前我国尚无针对ADCA亚型分布特点的大规模研究。基因分析是确诊ADCA的金标准,靶向测序是二代测序的一种,可以对多个基因同时测序,耗时少,效率高。本研究前期积累了大量ADCA患者资料和生物样品,拟通过汇总数据资料,进行常见动态突变筛查,明确基因诊断,阐述我国ADCA亚型的分布特点。对于仍诊断不明的患者,采用靶向测序技术,对致病基因进行检测,利用ACMG指南对所发现的变异位点进行判读。第一部分常染色体显性遗传性共济失调亚型分布特点目的:分析我国常染色体显性遗传性共济失调(ADCA)基因频率和亚型分布特点,阐述常见SCA的临床特征。方法:收集ADCA患者的临床资料和生物样品,利用聚合酶链反应(PCR)、琼脂糖凝胶电泳和Sanger测序对SCA1、2、3、6、7、12、17、DRPLA进行动态突变检测,利用重复引物PCR结合毛细管电泳技术检测SCA8和SCA10,并总结常见SCA的临床特点。结果:在2008年至2018年间共招募ADCA患者1121例,来自868个家系,SCA3是最常见的ADCA亚型(75.9%),其余常见亚型包括SCA2(7.5%),SCA1(6.1%),SCA6(1%),SCA7(1.2%),SCA12(1%)和SCA17(0.7%)。SCA的发病年龄存在差异性,并与CAG重复数呈负相关,其临床表型也存在明显的多样性和异质性。另外,我们发现纯合SCA3患者的发病年龄明显早于杂合SCA3患者。结论:我国ADCA分布以动态突变类型为主,其中SCA3是最常见的亚型,不同SCA的临床表型存在异质性。第二部分常染色体显性遗传性共济失调新致病变异筛查目的:筛查ADCA患者罕见亚型及致病变异,评估靶向测序技术在ADCA基因诊断中的应用价值。方法:总共募集了65例先证者,包括55例ADCA和10例散发性共济失调患者,已排除常见10种SCA动态突变(SCA1、2、3、6、7、8、10、12、17和DRPLA),采用靶向测序技术对致病基因进行检测及Sanger测序验证,对所获得的基因变异位点,进行生物信息学分析筛选及家系共分离分析,根据ACMG指南解读其致病性质。结果:通过靶向测序检测,最后有10例病人找到致病基因突变,基因诊断率为15.4%(10/65)。在ADCA患者中,发现4个致病或可能致病的变异位点,包括1个已报道变异位点(OPA1 p.S509R)和3个新变异位点(PRKCG p.V583M,AFG3L2p.K687E,IFRD1 p.T414M)。在散发共济失调患者中,共发现致病或可能致病的变异位点4个,其中2个为已报道变异位点:(CACNA1A p.R1346Q,NEU1 p.S182G),2个为新变异位点(CACNA1A p.R1667G,NEU1 p.P267S)。结论:本研究首次在中国人群中报道了SCA28疾病,并扩展了ADCA的基因突变谱和表型谱,证明了靶向测序是筛查ADCA新致病变异的有效手段。