目的:本课题旨在应用现代制剂技术研制尼可地尔缓释片。对尼可地尔缓释片的制备工艺和制剂处方进行研究;考察缓释片体外释药机理及特性;研究缓释片在家兔体内的药物动力学,并评价药物在体内的释药过程。本课题为尼可地尔新剂型的研究开发奠定基础,为心脑血管疾病的治疗提供一种安全、有效且顺应性好的尼可地尔缓释制剂。方法:1、制剂处方与制备工艺的研究建立尼可地尔缓释片的体外释放度测定方法及标准,以尼可地尔累计释放百分率为考察指标,对制备工艺及制剂处方进行筛选与研究。在对羟丙基甲基纤维素粘度和用量,乙基纤维素、微晶纤维素、乳糖用量进行单因素考察的基础上,采用星点设计-效应面法对制剂处方组成进一步筛选优化,制定最佳制剂处方。2、尼可地尔缓释片的含量测定及体外释药性能研究建立高效液相色谱法测定尼可地尔缓释片的含量。对缓释制剂的体外释药曲线进行零级释放模型、一级释放模型、Higuchi方程和Rigter-Peppas模型拟合,考察其释药机理;制备“体外释药量-pH-时间”三维释放特性图,进行体外释药性能的研究。3、体内药物动力学研究建立HPLC测定血清中尼可地尔含量的方法;并以尼可地尔普通片为参比制剂,测定尼可地尔缓释片在家兔体内的血药浓度并拟合药动学参数,评价药物在家兔体内的释药过程。结果:1、经单因素考察及星点设计-效应面法对制剂处方进行筛选与优化,确定了最终制剂处方及制备工艺。制剂处方为:HPMC用量为37.5%,EC为22.5%,微晶纤维素为20%,乳糖用量15%。制备工艺为:采用粉末直接压片法制备片重为400mg的片剂。2、建立了尼可地尔缓释片的含量测定方法,该方法准确、简便,可靠。并将尼可地尔体外释药曲线按4种释放模型进行拟合,其中运用应用Higuichi方程和Ritger-Peppas方程拟合度较好(r2>0.98),提示缓释片中尼可地尔的释放为扩散和溶蚀的协同作用。通过对缓释片“释放度-pH-时间”三维释放特性的研究,说明pH的变化对辅料的特性释放无干扰,符合剂型设计的要求。3、药动学研究表明尼可地尔缓释片在家兔体内呈双室模型分布。缓释片的吸收速度常数(ka=1.3540h-1)明显小于普通片(ka=3.5221h-1),说明能延缓药物的吸收;缓释片的血药浓度-时间曲线下面积(AUC)相对于普通片要高,说明缓释片生物利用度较高。经统计矩理论(非房室模型)拟合研究亦表明,缓释片的平均滞留时间(MRT=3.5876h)较普通片(MRT=1.4119h)延长2h左右,说明缓释效果较好。结论:本课题采用星点设计-效应面法对制剂处方进行优化筛选,确定了制剂处方及制备工艺;建立了HPLC测定尼可地尔缓释片含量的方法,并制定了缓释片体外释放度测定标准,所制备的缓释片样品均符合质量标准要求。本文还对尼可地尔缓释片体外释药特性进行了研究,评价了缓释制剂的体外释药特性及释药机理。对尼可地尔缓释片在家兔体内的药动学进行了初步研究,评价与考察了药物及其制剂在动物体内的动态变化规律以及体内释药性能。上述研究工作为尼可地尔新剂型的研发工作提供了实验依据并奠定了基础。