炎性肠病病程延绵反复,尚无根治方法并且发生率逐年上升,这严重影响患者生活质量,耗费大量医疗资源,阻碍社会经济发展。因此,亟需对其病因和发病机制进行深入研究。REGγ是蛋白酶体激活因子的成员之一,它能够与20S蛋白酶体结合促进一系列蛋白以泛素和能量(ATP)非依赖的方式降解。在研究葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的实验性肠炎小鼠模型中,我们发现REGγ缺陷型小鼠较野生型小鼠而言病情明显缓和。另外,骨髓移植实验暗示REGγ主要是在非造血细胞中发挥作用,影响肠炎的发生发展。一系列的分子生物学实验证明在肠炎组织上皮细胞里REGγ和NFκB信号通路形成一个互相正调控的环路。REGy能够通过非泛素和非ATP依赖的方式降解IκBε (NFκB信号通路中一个重要的负调控因子)增强NFκB信号通路的活性。而REGy作为NFκB信号下游的一个靶基因,它的表达在转录水平受NFκB的直接调节。营救实验(Rescue assay)的结果显示REGγ/IκBs双敲小鼠能够基本重现野生型小鼠的肠炎表型,这些证据表明REGγ可以通过特异性调控IκBε来影响肠炎。在进一步研究AOM/DSS诱导炎症相关的结肠癌模型时我们发现,REGy敲除之后结肠肿瘤的数目显著下降,肿瘤的直径也显著变小,而REGy/IκBε双敲小鼠的结肠癌表型与野生型小鼠的表型相似,这些结果证明IκBε在REGγ缺陷小鼠抵制炎症相关的结肠癌的发生中也发挥着重要作用。通过生物信息学以及免疫组织化学染色分析我们发现,REGγ的表达与人类溃疡性结肠炎存在正相关性,REGγ与IκBε的表达在溃疡性结肠炎组织中存在负相关性。总的来说,我们的研究结果阐明了REGγ对IκBε的负调控机制,为研究NFκB信号通路和炎性肠病以及炎症相关的结肠癌的发生发展提供了一个新的分子机制,为防御和治疗相关疾病提供了一个潜在的药物靶点。