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随着人口老龄化的加剧，脑部疾病的发病率逐年升高。脑胶质瘤是颅内肿瘤中发病率最高，恶性程度最高，治疗效果最差的恶性肿瘤。由于脑胶质瘤与正常脑组织边界不明显，传统的手术切除无法完全除去，手术治疗的复发率为100％。化疗是最常见的辅助治疗手段。但是，血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）的存在，限制了大多数药物(＞98％)进入脑内，从而影响药物的治疗效果。此外，化疗容易造成肿瘤细胞的耐受性和全身性的毒副作用，因此，有效地提高肿瘤部位的药物浓度是提高脑肿瘤化疗药物治疗效果的关键，脑部靶向技术也因此受到越来越多人的关注。 针对此问题，本课题设计和构建了一种新型脑胶质瘤靶向纳米递药系统:Bo衍生物和RGD双修饰PEG-PLGA纳米粒。其中传统引经药冰片具有引药上行的作用，可以促进纳米粒通过鼻腔粘膜和BBB;由于胶质瘤表面及血管内皮表面存在大量αvβ3受体，RGD可以与其特异性结合，促使纳米粒靶向肿瘤部位。PEG-PLGA是一种生物可降解的聚合物材料，具有良好的生物相容性和安全性，易于被人们接受。通过两种靶向分子的协同作用，有望更大程度的提高模型药物DTX对脑胶质瘤的治疗效果。 本文第一章进行了载DTX的冰片衍生物/RGD双修饰纳米粒(Bo-RGD-DTX-NP)的制备及处方优化。首先合成了MPEG-PLGA、NHS-PEG-PLGA和Bo-PEG-PLGA聚合物，并对其结构进行了鉴定。然后建立了DTX的体外分析方法。通过乳化-溶媒挥发法制备了载DTX未修饰纳米粒(DTX-NP)、载DTX冰片修饰纳米粒(Bo-DTX-NP)、载DTX的RGD修饰纳米粒(RGD-DTX-NP)和载DTX的冰片/RGD双修饰纳米粒(Bo-RGD-DTX-NP)。考察了投药量、搅拌速度、有机相水相比例等因素对制得的Bo-RGD-DTX-NP的粒径及载药量的影响。并以粒径和载药量为指标，根据单因素试验结果进行了处方筛选和工艺优化，对最优处方工艺进行了验证。 本文第二章对制得的DTX-NP、 RGD-DTX-NP、 Bo-DTX-NP和Bo-RGD-DTX-NP四种纳米粒的质量进行评价。结果显示:所制得的DTX-NP、RGD-DTX-NP、Bo-DTX-NP和Bo-RGD-DTX-NP形态圆整，粒径均在140 nm左右，呈高斯分布，Zeta电位在-20-30 mV; HPLC法测得四种纳米粒载药量均在2.7％左右;在4℃和37℃条件下，四种制剂的粒径在24 h内有一定的稳定性;Bo-RGD-DTX-NP在含0.2％ Tween-80 PBS中有一定的缓释效果，24 h累计释放百分率约在70％左右。综上表明，所制得纳米粒的粒径分布均匀，Zeta电位表明其具有一定的电荷稳定性，载药量也满足相应的实验要求，且体外实验证实其具有一定的稳定性和缓释能力。 本文第三章进行了Bo-RGD-NP经鼻给药脑胶质瘤靶向性的体内外评价。首先，分别以16HBE和C6细胞为研究药物鼻腔粘膜吸收和脑胶质瘤摄取的体外模型，以香豆素6(Coumarin6)为荧光探针，在证实Bo和莰胺具有相同鼻腔粘膜促吸收作用的基础上，考察了修饰及未修饰聚合物比例、纳米粒浓度、摄取时间及温度对16HBE和C6细胞摄取Bo-RGD-NP的影响。结果表明，16HBE和C6细胞对于Bo-RGD-NP的摄取都呈现出浓度、温度及时间的依赖性，且Bo衍生物和RGD修饰纳米粒摄取显著高于未修饰纳米粒。37℃环境中，细胞对Bo-RGD-NP的摄取随浓度的增高而增多;两种细胞对Bo-RGD-NP的摄取随着时间的延长而逐渐增加;Bo-RGD-NP在37℃下的细胞摄取指数明显高于其在4℃下的摄取指数;表明Bo-RGD-NP在被细胞摄取的过程中存在着递药系统的内化且依赖能量的供给。随后，建立C6脑胶质瘤原位大鼠模型，考察了不同纳米粒经鼻给药后的入脑及胶质瘤靶向情况。结果表明，冰片衍生物/RGD双修饰纳米粒在脑胶质瘤的积累比未修饰纳米粒和单修饰纳米粒显著增加，证明冰片衍生物和RGD双修饰可以促进纳米粒透过血脑屏障并进一步积累到肿瘤部位。 本文第四章通过C6脑胶质瘤原位大鼠模型进行了DTX-NP、RGD-DTX-NP、Bo-DTX-NP和Bo-RGD-DTX-NP抗脑胶质瘤的药效学研究。生存时间曲线结果显示:生理盐水组、DTX-NP组、Bo-DTX-NP组、RGD-DTX-NP组的最长生存时间分别为16天、17天、18天、20天和30天。证实双修饰纳米粒能显著延长荷瘤大鼠的生存时间。 本文第五章进行了Bo-RGD-NP双修饰纳米递药系统的体内分布研究，通过原位成像观察Bo-RGD-NP鼻腔给药后在体内其他脏器的分布情况，初步考察Bo-RGD-NP经鼻给药的体内安全性。结果表明，Bo-RGD-NP在其他组织器官的分布尤其是肝肾中的分布较未修饰和单修饰纳米粒都有显著的降低，初步证实Bo-RGD-NP递药系统具有较好的安全性。 总结全文，本课题构建了冰片衍生物/RGD双修饰脑胶质瘤靶向纳米递药系统（Bo-RGD-DTX-NP）。通过单因素试验筛选得到Bo-RGD-DTX-NP最优处方工艺;质量评价结果显示所制备的Bo-RGD-DTX-NP为均匀球形，粒径在140 nm左右，载药量约为2.7％，体外具有一定的缓释效果;体外细胞试验结果表明16HBE和C6细胞对Bo-RGD-DTX-NP的摄取呈现时间、温度和浓度的依赖性，Bo衍生物和RGD修饰纳米粒摄取显著高于未修饰纳米粒;体内靶向性结果显示，Bo-RGD-DTX-NP纳米粒具有较好的脑胶质瘤靶向性。通过对大鼠原位脑胶质瘤模型多次鼻腔给予Bo-RGD-DTX-NP后，生存曲线结果表明双修饰纳米粒可以显著延长荷瘤大鼠的生存时间。体内分布结果表明，Bo衍生物/RGD双修饰纳米粒较普通纳米粒或单修饰纳米粒可以一定程度降低药物在肝肾等非靶组织的分布，具有较好的安全性。本课题为脑胶质瘤的治疗提供一种新型的靶向递药系统，亦为引经理论与现代靶向策略的结合提供理论基础和实验依据。