三尖杉酯碱是从三尖杉属植物中提取的一种酯类生物碱,其母核是由五个环稠合而成,大部分三尖杉酯碱临床上表现出较好的抗癌活性,但三尖杉属植物资源分布极其有限,植物中具有抗癌活性的酯类生物碱含量极低,很难从植物中大量获取有效成分用于临床。虽然各国学者在这类生物碱的化学合成方面开展了积极的研究工作,但到目前为止,这些研究还只停留在合成目标产物阶段,远不能满足临床需求。本课题从解决三尖杉酯碱药源角度出发,对现有的合成路线进行对比分析,进而设计出一条较优路线,并对合成方法进行优化,提高收率,降低成本,为以后进一步放大生产奠定技术基础,进而解决三尖杉酯碱类药物的药源问题。本课题发展了一条全新的合成路线,并完成了三尖杉碱四个环的合成条件优化。初始路线以胡椒基乙胺为原料,首先用亚磷酸二乙酯保护氮原子,再进行氮上的烷基化和苯环上的傅克酰基化,从而完成了第三个环的构建,脱去氮上的保护基,再进行氮上的酰基化和羰基α位的烷基化完成了第四个环的合成,总收率为15.17%。在对这条路线进行优化的过程中,我们首先用对硝基苯磺酰基代替亚磷酸二乙酯作保护基,解决了亚磷酸二乙酯脱除困难,一旦流入水源污染环境的问题;在氮烷基化反应这一步加入了催化量的碘化钾,使单步反应收率从62%提高到91%,并且减少了烷基化试剂的用量;傅克酰基化反应这一步通过改变催化剂的种类,将单步收率从56%提高到87%,也解决了后处理困难的问题;接下来的两步反应都通过改变碱的种类与用量和溶剂的种类使两步总收率从56%提高到76.5%。对现有路线合成方法优化后,合成四个环的总收率从15.17%提高到53.96%,每一步纯化均无需柱层析,只通过简单的重结晶和洗涤就能得到纯品,降低了分离的难度;每一步的溶剂均可回收,经处理后可重复使用,降低了成本。