【摘 要】
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磷酸二酯酶(PDE)5抑制剂通过调节PDE5酶活性，进而影响人体生理和病理过程。西地那非等PDE5抑制剂已被用于勃起功能障碍和肺动脉高压的治疗。由于对其它PDE同工酶有不同程度的抑制作用，临床使用的PDE5抑制剂表现出头痛等副作用，因而，寻找高选择性和高抑制活性兼备的化合物成为PDE5抑制剂研发的目标。 我们在深入研究PDE5晶体结构及已报道的PDE5抑制剂构效关系的基础上，整合具有PDE5抑制
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磷酸二酯酶(PDE)5抑制剂通过调节PDE5酶活性，进而影响人体生理和病理过程。西地那非等PDE5抑制剂已被用于勃起功能障碍和肺动脉高压的治疗。由于对其它PDE同工酶有不同程度的抑制作用，临床使用的PDE5抑制剂表现出头痛等副作用，因而，寻找高选择性和高抑制活性兼备的化合物成为PDE5抑制剂研发的目标。
我们在深入研究PDE5晶体结构及已报道的PDE5抑制剂构效关系的基础上，整合具有PDE5抑制活性的杂环并嘧啶酮类化合物及天然的：PDE5抑制剂—黄酮类化合物的结构特点，设计并合成了2-苯基-喹唑啉-4(3H)-酮类化合物，同时测试了这些化合物的PDE5抑制活性。
我们以3，5-二甲氧基苯胺为起始原料，通过乙酰化、区域选择性卤代、缩合、环合、交叉耦联、磺化等8-11步反应，在喹唑啉酮母核的5-位、8-位及侧链苯基的2’-位、5’-位引入不同的取代基，共合成了3个系列的目标化合物40个，同时得到中间体22个，所有的目标化合物和21个中间体均未见文献报道。
已有活性测试结果表明受试的化合物具有不同程度的PDE5抑制活性，并显示一定的构效关系特点：(1)母核喹唑啉酮的5-位为甲氧基或羟基时，二者活性无明显差异；(2)母核喹唑啉酮8-位取代基对活性影响较大：为氯、溴、碘、乙基等较大原子或基团时活性较高，为H、F等较小原子或长的直链烷基时活性明显下降。更多的活性测试工作正在进行中，选择性及更为深入的构效关系还有待进一步研究。
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