【摘 要】
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目的:Ghrelin是近年发现的具有镇痛作用的内源性脑肠肽,独特的N端Ser3辛酰基化结构使其能顺利通过血-脑屏障,但其合成困难、价格昂贵和半衰期短等特性极大地限制了ghrelin的临床应用。Ghrelin的活性片段具有N端Ser3辛酰基化结构,与其受体GHS-R1α良好的结合能力,结构简单并易合成。本课题将研究其活性片段G(1-5)-NH_2,G(1-7)-Lys-NH_2,G(1-9)和G(1
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目的:Ghrelin是近年发现的具有镇痛作用的内源性脑肠肽,独特的N端Ser3辛酰基化结构使其能顺利通过血-脑屏障,但其合成困难、价格昂贵和半衰期短等特性极大地限制了ghrelin的临床应用。Ghrelin的活性片段具有N端Ser3辛酰基化结构,与其受体GHS-R1α良好的结合能力,结构简单并易合成。本课题将研究其活性片段G（1-5）-NH2,G（1-7）-Lys-NH2,G（1-9）和G（1-11）的中枢镇痛活性及其受体作用机制,并进一步测定其血-脑屏障透过性。通过以上实验为临床研发镇痛效果好,结构简单,血-脑屏障透过性好的高效镇痛剂提供参考。方法:采用水浴甩尾实验来探究G（1-5）-NH2,G（1-7）-Lys-NH2,G（1-9）和G（1-11）的中枢镇痛活性;采用侧脑室共注射方法,探究以上4种ghrelin活性片段的中枢镇痛活性与GHS-R1α和各种阿片受体的关系;采用尾静脉注射4种ghrelin活性片段,并通过外周给予不通过血脑屏障的甲碘化纳洛酮,以及中枢给予纳洛酮来探究ghrelin活性片段的血脑屏障透过性。结果:1、将4个ghrelin活性片段分别经侧脑室单独注射,均可在小鼠水浴甩尾实验中产生时间-浓度依赖性的镇痛作用。2、将4个ghrelin活性片段与GHS-R1α拮抗剂[D-Lys3]-GHRP-6（DLS）经侧脑室共注射,发现G（1-5）-NH2,G（1-7）-Lys-NH2和G（1-11）产生的镇痛作用可被DLS所拮抗,说明G（1-5）-NH2,G（1-7）-Lys-NH2和G（1-11）可通过GHS-R1α发挥中枢镇痛作用。3、将4个ghrelin活性片段分别与各种阿片受体拮抗剂经侧脑室共注射,结果表明G（1-5）-NH2通过μ-阿片受体和κ-阿片受体产生中枢镇痛作用;G（1-7）-Lys-NH2通过μ-阿片受体和δ-阿片受体产生中枢镇痛作用,通过κ-阿片受体产生部分中枢镇痛作用;G（1-9）通过μ-阿片受体产生中枢镇痛作用;G（1-11）通过μ-阿片受体和δ-阿片受体产生中枢镇痛作用。4、将ghrelin及其4个活性片段分别经尾静脉注射后,发现ghrelin及其活性片段G（1-5）-NH2,G（1-9）可在小鼠水浴甩尾实验中产生时间-浓度依赖性的镇痛作用。5、通过腹腔注射不易透过血脑屏障的甲碘化纳洛酮,发现不能拮抗尾静脉注射G（1-5）-NH2和G（1-9）产生的镇痛作用;此外,侧脑室注射纳洛酮可以拮抗尾静脉注射G（1-5）-NH2和G（1-9）产生的镇痛作用。由此结果表明G（1-5）-NH2和G（1-9）经尾静脉给药后,通过血脑屏障到达中枢产生了镇痛作用。结论:侧脑室注射ghrelin活性片段G（1-5）-NH2,G（1-7）-Lys-NH2,G（1-9）和G（1-11）能产生良好的时间-浓度依赖性的中枢镇痛作用,其中G（1-9）的镇痛效果最好。活性片段G（1-5）-NH2,G（1-7）-Lys-NH2和G（1-11）中枢镇痛作用通过ghrelin受体GHS-R1α起作用;G（1-5）-NH2,G（1-7）-Lys-NH2,G（1-9）和G（1-11）中枢镇痛作用均通过不同的阿片受体起作用。活性片段G（1-5）-NH2和G（1-9）经尾静脉注射后可通过血脑屏障在中枢产生镇痛作用。
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