丹皮酚是一种在中国上市的抗炎药物,相比于经典的非甾体抗炎药物,例如塞来昔布,布洛芬,吲哚美辛等,丹皮酚的临床应用并不广泛。目前丹皮酚主要用于皮炎的治疗,如丹皮酚软膏制剂。除抗炎作用外,丹皮酚经报道还具有其他的药理活性,其作用范围广。在初步的实验研究中发现,丹皮酚在浓度为20μM时对NO释放的抑制率为14.74%,体外抗炎活性表现一般。以初步的实验结果为基础,本课题以提高丹皮酚活性为目的,以丹皮酚为母核,通过基于片段的设计方法,形成二苯醚的结构,并以此基础再进行结构优化得到一系列衍生物,经过¹H-NMR、¹³C-NMR和HR-MS的表征,设计并合成了40个丹皮酚衍生物。通过体内体外活性筛选,评价了化合物的抗炎活性及其毒性,发现所设计合成的化合物抗炎活性均较丹皮酚有所提高,通过总结化合物的构效关系,筛选出化合物(E-N-（4-（2-乙酰基-5-甲氧基苯氧基）苯基）-3-（3,4,5-三甲氧基-苯基）丙烯酰胺（11a）具有良好的抗炎活性,在20μM浓度下,由LPS刺激引起的RAW 264.7的巨噬细胞释放NO的抑制率为96.32%,并计算其半数抑制浓度为6.69μM,数据也表明合成的一系列化合物在20μM浓度下具有非常低的毒性,不影响细胞的死亡。进一步研究化合物的作用机制,发现11a可以抑制TLR4蛋白的表达,进而抑制NF-κB和MAPK信号通路,发挥抗炎的作用。在体内实验中,动物实验证明化合物11a对佐剂刺激引起的大鼠关节炎具有明显的治疗作用。本课题组通过这项研究对炎症性疾病的治疗有更加深入的了解,化合物11a可作为开发抗关节炎药物的先导化合物,进行更深一步的化合物结构和机理研究。