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随着核技术在能源、军事等领域的深入应用,锕系元素铀被广泛使用,一旦发生泄露污染,极可能进入体内产生内照射损伤,给从业人员和公众健康造成严重威胁。利用促排螯合剂可与锕系元素在体内高选择性络合的特点,降低内污染元素的体内蓄积并加速其排出体外,成为目前处理锕系元素内污染最行之有效的方法。然而,锕系元素促排螯合剂的研究进展十分缓慢,两个获批的药物是上世纪五十年代发展起来的氨基羧酸类螯合剂,其对大量使用的锕系元素铀促排却几乎无效。新型羟基吡啶酮类螯合剂3’-羟基-2’-吡啶酮基-2-乙酰胺基-乙醚（5LIO-1-Cm-3,2-HOPO）可口服使用,毒性小,有效促进组织和器官中铀元素的排出且无时效性,突出优势在于其能够显著降低肾脏中90%铀和骨骼中50%铀的蓄积,是目前报道的促排锕系元素铀最优的化合物,显示出良好的成药前景。5LIO-1-Cm-3,2-HOPO的研究尚处于起步阶段,开展系统的成药性研究对于该类促排螯合剂的研制具有重要意义。本研究主要内容如下:1.建立并考察了HPLC测定方法,测定了5LIO-1-Cm-3,2-HOPO在不同介质中的平衡溶解度;采用摇瓶法,测定了5LIO-1-Cm-3,2-HOPO在水及不同p H溶液中的表观脂水分配系数;运用电位滴定法,测定了5LIO-1-Cm-3,2-HOPO的解离常数;同时考察了温度、湿度和光照三个因素对该化合物稳定性的影响,全面评价物理化学性质对其成药性的影响。结果显示,5LIO-1-Cm-3,2-HOPO的平衡溶解度在50～2500μg/m L之间;log D值介于-1～-0.5之间;p Ka1和p Ka2分别为8.53±0.07和9.14±0.08;影响因素实验显示该化合物稳定性良好。综上,5LIO-1-Cm-3,2-HOPO为低溶解性的亲水性化合物,呈弱酸性,化学性质稳定,鉴于该化合物的溶解性有限,仍存在吸收不理想的情况。2.开发了生物样品中5LIO-1-Cm-3,2-HOPO定量分析方法并进行了方法学验证,定量下限为50 ng/m L,线性范围为50～10000 ng/m L,选择性好,无残留,生物基质不干扰测定,检测灵敏度高。可专属灵敏的测定大鼠血浆、尿、粪和组织样品中5LIO-1-Cm-3,2-HOPO的浓度,并成功应用于5LIO-1-Cm-3,2-HOPO的药代动力学研究。3.研究了静脉注射给予5LIO-1-Cm-3,2-HOPO（10 mg/kg）或单次口服灌胃给予5LIO-1-Cm-3,2-HOPO（260 mg/kg）后在大鼠体内的药代动力学处置规律。静脉注射给药后,5LIO-1-Cm-3,2-HOPO在体内消除较快,平均消除半衰期为0.94 h,给药后6 h血浆中药物浓度处于定量下限水平;给药后96 h,尿中5LIO-1-Cm-3,2-HOPO累计排泄量为908.21μg,占给药剂量44.60%,粪中5LIO-1-Cm-3,2-HOPO累计排泄量为5.48μg,占给药剂量0.27%,静脉注射后约45%以原型形式经尿排泄;5LIO-1-Cm-3,2-HOPO在各组织均有分布,暂未发现组织蓄积,肾脏和肠道是主要分布组织,其中肾脏中药物的消除速度大于肠道,给药后1 h低于肠道中浓度,4 h后各组织中药物浓度降至定量下限水平。口服灌胃给药后,5LIO-1-Cm-3,2-HOPO能够迅速被胃肠道吸收入血,在1.56h可达到最大血药浓度为215 ng/m L,给药后10 h血浆中药物浓度处于定量下限水平,药时曲线下面积为11018 h*ng/m L,通过剂量换算得到单次口服给药后在大鼠体内的生物利用度为4.39%;给药后96 h,尿中5LIO-1-Cm-3,2-HOPO累计排泄量为216.71μg,占给药剂量0.41%,粪中5LIO-1-Cm-3,2-HOPO累计排泄量为5695.16μg,占给药剂量10.65%,药物口服灌胃后约11%以原型形式经粪排泄;口服灌胃后5LIO-1-Cm-3,2-HOPO在各个组织也均有分布,未发现组织蓄积,胃和肠道是主要分布组织。4.初步明确了5LIO-1-Cm-3,2-HOPO的急性毒性,小鼠单次口服灌胃给予500 mg/kg、1000 mg/kg和2000 mg/kg后,所有小鼠存活至实验结束,详细观察小鼠的皮肤毛色、眼、耳、鼻、口均未见异常;观察每只小鼠解剖后的脏器,未发现对器官的损伤作用;14天观察期结束时所有小鼠体重均稳定增长,不同剂量给药组的小鼠体重与对照组相比无统计学差异,未观察到5LIO-1-Cm-3,2-HOPO对小鼠生长具有影响。综上所述,本文首次对促排螯合剂5LIO-1-Cm-3,2-HOPO开展了系统的成药性研究,其物理化学性质、药代动力学处置规律和急性毒性评价等实验结果表明该化合物的化学性质稳定,能够被胃肠道吸收入血,在各组织器官无蓄积且安全性良好,结合化合物口服给药的高促排疗效,显示出一定的成药前景。考虑到5LIO-1-Cm-3,2-HOPO的溶解度有限以及可能会被胃肠道吸附或进一步被代谢转化,导致生物利用度较低,研制时可通过脂质体、纳米粒子等制剂学技术改善药物在胃肠道内的吸收问题。本课题的研究不仅为5LIO-1-Cm-3,2-HOPO的成药性预测提供了数据支撑,而且也为该化合物顺利进入新药临床前研究提供技术保障,同时也给其他促排螯合剂的成药性特征提供了有意义的参考,为促进高效低毒的新型HOPO类促排螯合剂研制奠定了坚实的基础。