微生物-肠-脑轴（Microbiome-Gut-Brain Axis,MGBA）是肠道微生物与大脑之间的双向沟通管道,而精神益生菌（Psychobiotics）是一类可通过MGBA提升宿主精神面貌及改善神经疾病表型的微生物。植物乳杆菌PS128（Lactobacillus plantarum PS128）是一株精神益生菌,能改善孤独症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder,ASD）儿童的对立/反抗等行为异常;PS128合并鼻内催产素给药,可挽救ASD患者的社交行为异常,但其分子机制仍有待探明。ASD是一种神经发育性障碍,具高度遗传异质性,患者的核心症状是社交障碍、刻板行为和沟通困难,同时伴随胃肠道疾病和运动障碍等并发症。研究发现ASD患者的肠菌群异于常人,并且普遍有中枢神经系统的神经元兴奋/抑制失衡,而这些皆与ASD发病关系密切。我们以脆弱X智力低下1基因敲除小鼠（Fragile X Mental Retardation 1 knock-out mice,Fmr1 KO mice）这一典型的ASD模式动物为研究对象,通过系统性的宏基因组学分析和动物行为学测试、以及蛋白免疫印迹研究,交叉比较5周龄和2月龄野生型（Wild type,WT）与Fmr1 KO小鼠在喂食PS128前后的肠道菌群变化、行为表型差异,以及孤独症高相关脑区的特定蛋白质丰度改变,主要发现如下:1)PS128显著改变WT小鼠以及Fmr1 KO小鼠的肠道微生物:2月龄WT小鼠食用PS128后,其肠道微生物的物种多样性和物种丰富度降低,但双歧杆菌科的丰度增加;与5周龄WT小鼠相比,同龄Fmr1 KO小鼠的肠道炎症相关菌群丰度显著增高、产生短链脂肪酸相关的菌群丰度降低;与2月龄WT小鼠相比,同龄Fmr1 KO小鼠肠道菌群的物种丰富度显著较低,而食用PS128使其肠道内的阿克曼菌属丰度增加。2)PS128显著改善Fmr1 KO小鼠的部分孤独症样行为缺陷:与成年WT小鼠相比,食用PS128挽救Fmr1 KO小鼠在转轮测试中的刻板样行为,并且在钻管实验中显著提升其社会优势性（Social dominance）。三箱行为学实验中,食用PS128在一定程度上改善了Fmr1 KO小鼠社交缺陷,并且调整了小鼠在社交空间中的探索时间。3)PS128在Fmr1 KO小鼠的特定脑区中,影响谷氨酸脱羧酶（Glutamate decarboxylase,GAD）和γ-氨基丁酸酶受体（γ-Aminobutyric acid receptor,GABA receptor）的表达丰度:与WT小鼠相比,Fmr1 KO小鼠在海马和纹状体中的GAD65异常高表达,而食用PS128后,其纹状体中的GAD65表达水平回到与WT小鼠相当;此外,PS128使Fmr1 KO小鼠前额叶皮层中GABAA受体β2亚基的表达水平增高。综上所述,我们首次系统性研究并揭示食用植物乳杆菌PS128可改变WT与Fmr1 KO小鼠的肠道微生物,同时改善Fmr1 KO小鼠的部分孤独症样行为表型,而其中涉及的分子机制是由于PS128影响特定脑区的GABA神经系统,可能借此改善了ASD宿主神经元兴奋/抑制失衡的状态。我们的研究不但提供PS128改善此类亚型孤独症的重要理论支撑,也为使用精神益生菌作为孤独症辅助治疗的方案提供新的思路和见解。