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目的：肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)是一种致死性神经系统变性病，它的确切发病机制尚不清楚。近年来，越来越多的研究表明内质网应激(endoplasmic reticulum stress，ERS)在ALS的发病机制中起到了重要作用。通过抑制ERS对细胞起到保护作用，逐渐成为ALS研究的一个新方向。Salubrinal，是早期发现的P-eIF2α去磷酸化抑制剂，对ALS的细胞及动物模型都有保护作用。而胍那苄(guanabenz，GA)作为最新发现的P-eIF2α去磷酸化抑制剂，对另一个神经系统变性病Prion病的转基因小鼠具有治疗作用;同时，它对ALS的mTDP-43秀丽线虫模型具有保护作用。本研究旨在探讨GA对ALS的SOD1 G93A细胞及动物模型是否具有保护、治疗作用。 方法： 1、应用依霉素（Tunicamycin，TM）作用到鼠运动神经元样杂交细胞系(mouse motor neuron-like hybrid cell line，NSC34)，获得运动神经元ERS模型。再给予不同浓度的GA通过显微镜及MTT方法观察GA对运动神经元ERS模型细胞数量及细胞活力的影响。 2、应用慢病毒转染的方法制作SOD1G93A NSC34稳定转染细胞系，通过Western blot方法检测GA对外源性SOD1G93A蛋白以及内源性mouse SOD1蛋白表达量的影响。 3、将小鼠分为野生小鼠（Wild type，WT）组、溶剂对照组（Vehicle组）、GA组;每组各15只雌性小鼠;从小鼠40天起给予相应药物腹腔皮下注射，隔日一次。GA组给予药物剂量为4mg/kg，Vehicle组给予相同浓度的溶剂作为对照。观察GA对ALS转基因小鼠发病时间、生存期、转棒实验、体重等指标的影响;同时通过免疫组化、免疫荧光、Western blot等方法对小鼠脊髓ERS相关蛋白、前角运动神经元数量、凋亡相关蛋白等指标进行检测。 结果： 1、多个浓度GA对TM在NSC34细胞系中所致的ERS模型具有明显的保护作用，可以增加细胞数量，提高细胞活力(P＜0.05)。 2、GA在SOD1G93A NSC34细胞系中能够减少外源性hSOD1蛋白的表达，而对内源性的mouse SOD1蛋白表达量没有明显的影响。 3、GA组与Vehicle组比较，GA可以延缓ALS转基因小鼠的发病时间、延长生存期、改善小鼠的运动功能、延缓体重下降速度，并且能够明显减少小鼠腰髓前角运动神经元的丢失(P＜0.05)。 4、GA组与Vehicle组相比较发现，GA在不影响总eIF2α(eukaryotic translationinitiation factor2α，eIF2α)含量的基础上能够增加ALS转基因小鼠脊髓P-eIF2α的表达量，ATF4(activating transcription factor4，ATF4)的含量没有明显变化，ERS的重要分子伴侣BiP/GRP78(immunoglobulin binding protein/glucoseregulating protein78，BiP/GRP78)和凋亡前体蛋白CHOP(C/EBP homologousprotein，CHOP)的表达量下调，而另外的两条ERS通路标志蛋白IRE1(inositol-requiring enzyme1，IRE1)和ATF6(activating transcription factor6，ATF6)蛋白表达下降(P＜0.05)。 5、P-eIF2α、CHOP蛋白的主要变化部位是脊髓前角运动神经元。 6、可以上调Bcl-2(anti-apoptotic B cell lymphoma/lewkmia-2，Bcl-2)表达量，下调BAX(Bcl-2-associated X protein，BAX)和cytochrome C凋亡蛋白的表达。 结论： 1、GA对NSC34细胞系的ERS模型具有保护作用。 2、GA在SOD1G93A NSC34细胞系中可以减少外源性hSOD1蛋白的表达。 3、GA能延缓ALS转基因小鼠发病时间，延长它的生存期，延缓运动功能减退。 4、GA可以减轻ALS转基因小鼠腰段脊髓前角运动神经元的丢失。 5、GA通过增加P-eIF2α的含量起到抑制ERS的作用。 6、GA对ALS转基因小鼠脊髓P-eIF2α和CHOP的影响主要是在脊髓的前角运动神经元。 7、GA在抑制了ERS之后可以对细胞起到抗凋亡的作用。