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摘 要 目的：评估阿法骨化醇、碳酸钙联合或不联合阿仑膦酸钠用于治疗糖皮质激素诱发的骨质疏松症的临床疗效。方法：自2009年1月至2012年1月，对来我院就诊的32例糖皮质激素诱发的骨质疏松症患者，随机分为实验组（口服阿仑膦酸钠+阿法骨化醇+碳酸钙）及对照组（口服阿法骨化醇+碳酸钙）。两组共用药治疗1年。在治疗前、治疗6个月及1年后，分别测定两组患者的骨密度及骨转换指标，如骨源性碱性磷酸酶（BALP）、骨钙素（BGP）、空腹尿钙/尿肌酐比值（尿Ca/Cr），并进行统计学分析。结果：实验组在治疗6个月和1年后，腰椎及髋部BMD改变率较对照组均有明显提高（P<0.05）。两组BALP、尿Ca/Cr均有下降，BGP升高，与治疗前比较有显著差异（P<0.05）；与对照组相比，实验组BALP下降、BGP升高更为明显，两组之间的差别有显著性（P<0.05）。结论：糖皮质激素诱发的骨质疏松症患者，给予口服阿仑膦酸钠+阿法骨化醇和钙剂能更好地增加骨密度，降低骨转换，降低骨折风险，其疗效优于单纯口服阿法骨化醇和钙剂。
关键词 骨质疏松 糖皮质激素 阿仑膦酸钠 阿法骨化醇
中图分类号：R977； R969.4 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2014）01-0028-04
糖皮质激素（glucocorticoids，GCs）因其强大的抗炎、免疫抑制等作用在临床广泛应用，糖皮质激素诱发的骨质疏松症（glucocorticoid-induced osteoporosis，GIOP）是继发性骨质疏松症中最常见的一种类型。相对于原发性骨质疏松症患者，GIOP患者具有更高的骨折风险[1]。在治疗这类患者原发疾病的同时，采取有效措施防治骨质疏松症，增加骨密度，减少骨折的发生，缓解患者骨痛症状，已经成为临床工作的重点。上海中冶医院自2009年以来，应用口服阿仑膦酸钠+阿法骨化醇和钙剂与单纯口服阿法骨化醇和钙剂对比治疗GIOP，探讨联合治疗对GIOP的疗效。
1 资料与方法
1.1 一般资料
本研究采用前瞻性随机对照研究，将自2009年1月至2012年1月在我院就诊的患者共32例，随机分为实验组16例，对照组16例。实验组男3例，女13例；年龄32～63岁，平均（48.7±14.5）岁。对照组男4例，女12例；年龄35～61岁，平均（49.2±13.4）岁。其中类风湿性关节炎患者25例，系统性红斑狼疮患者5例，多发性肌炎1例，结节性多动脉炎1例。本研究中所有病例随访1年，无失访病例，对测评的工作人员采取盲法，随机方法采用区组随机化方法。
1.2 纳入标准
1）患者患有风湿性疾病，各类疾病的诊断均符合美国风湿病学院（ACR）或美国风湿病协会（ARA）提出的标准或修订标准。
2）符合骨质疏松的诊断：BMD 3）患者需长期服用糖皮质激素治疗，并且已接受糖皮质激素的治疗，时间>3个月，强的松剂量≥7.5 mg/d，或服用同等效价剂量的其他激素。
4）自愿加入本研究，签署知情同意书者。
1.3 排除标准
1）合并甲状腺功能亢进、原发性甲状旁腺功能亢进、甲状腺功能减退者。
2）严重心、肺、肝、肾功能不全者。
3）在临床试验期间，服用过其他抗骨质疏松药物者。
4）合并肾结石、特发性高血钙、高尿钙者。
1.4 治疗方法
实验组：口服阿仑膦酸钠片70 mg，每周1次，晨起立位空腹服药，用约200 ml清水送服，服药后至少30 min内不能平卧，并保持空腹状态；每晚口服阿法骨化醇软胶囊0.5 ?g、碳酸钙剂1 000 mg。对照组：每日口服阿法骨化醇软胶囊0.5 ?g、碳酸钙剂1 000 mg。药物治疗疗程1年。
1.5 观察指标
观察两组骨密度及骨转换指标。骨密度的测量采用美国GE公司生产的LUNAR Prodigy双能X线骨密度仪，分别于治疗前、治疗6个月和治疗1年时测定受检者腰椎（L1-4）前后位和髋部（股骨颈、大转子、Ward三角）的骨密度。分别于治疗前、治疗6个月和治疗1年时测定受检者血清骨源性碱性磷酸酶（BALP）、骨钙素（BGP）、空腹尿钙/尿肌酐比值（尿Ca/Cr）。
1.6 统计学方法
运用SPSS 11.0统计软件，对数据进行统计分析，计量资料用（）表示。受试者一般情况比较用x2检验，治疗前后疗效对比用配对t检验，不同治疗方法组间疗效比较用两样本均数差别的t检验。P<0.05为差别有显著性意义。
2 结果
2.1 患者临床资料
两组患者性别、年龄分布情况见表1。采用x2检验，P>0.05，两组患者性别、年龄及研究结束时患者应用强的松的剂量及时间均无显著性差异。
2.2 两组患者治疗前后骨密度的变化
两组患者骨密度比较见表2。实验组与对照组腰椎和髋部BMD值治疗前比较差别无统计学差异。实验组在治疗6个月和1年后，腰椎及髋部BMD改变率较对照组均有明显提高，差异显著（P <0.05）。
2.3 两组患者治疗前后骨转换指标的变化
两组患者治疗前后骨转换指标的比较见表3。实验组与对照组骨转换指标治疗前比较差别无统计学差异。实验组治疗6个月和1年后，BALP、尿Ca/Cr均有下降，BGP升高，与治疗前比较有显著差异（P <0.05）；对照组治疗6个月和1年后，BALP、尿Ca/Cr均有下降，BGP升高，与治疗前比较有显著差异（P <0.05）；两组间比较：实验组BALP下降、BGP升高更为明显，两组之间的差别有显著性（P <0.05）。 3 讨论
GCs在风湿性疾病中广泛应用，相当数量的患者需长期大剂量应用，从而带来一系列激素的不良反应，在GCs常见的不良反应中，骨质疏松症居第一位。早在1999年，第一届国际骨质疏松会议指出，GIOP在继发性骨质疏松中占据第一位[3]，有资料[4]显示，GIOP仅次于绝经期后骨质疏松，是20～45岁人群中骨质疏松最常见的原因。在大剂量激素使用人群中发现，50%以上患者存在明显骨质疏松，尤其是腰椎及股骨骨密度的下降，与激素使用密切相关，髋骨、脊柱骨折的风险分别增加7倍、17倍；小剂量使用激素，患者骨密度也会明显下降，骨折风险增高[5-6]。有临床研究显示，在GCs使用的起始阶段，椎骨等松质骨的骨量丢失即迅速开始，并且主要发生在最初运用激素治疗的6个月里。因此，使用GCs的患者进行有效的预防和早期药物干预显得尤为重要。
GIOP的病理生理机制复杂，目前研究主要认为，GCs对骨的主要作用是抑制骨母细胞功能，诱导成骨细胞凋亡，导致骨形成减少；也可以直接促进甲状旁腺激素（PTH）的分泌而刺激破骨细胞，增加骨吸收；由激素所致的肠道钙吸收的降低及肾脏钙排泄的增加，导致负钙平衡，这两种因素可导致继发性甲状旁腺功能亢进。
第三代双膦酸盐类药物如阿仑膦酸钠是目前效果较显著的抗骨吸收药物[7-8]，阿仑膦酸钠是在羟乙磷酸二钠的化学结构中用含氮分子替代侧链上的羟基，提高双膦酸盐类药物抑制骨吸收的能力与特异性，有荟萃分析[9]显示，双膦酸盐是治疗GIOP最有效的一类药物。目前，包括美国、英国、中国等国家在内的治疗指南中均已将双膦酸盐列为预防与治疗GIOP的一线用药[10]。而维生素D 一方面能促进肠道对钙、磷的主动吸收和利用，并能与甲状旁腺协同作用，使未成熟的破骨细胞前体细胞转变为成熟的破骨细胞，促进骨质吸收，使骨盐溶解，钙、磷转运到血内以提高血钙和血磷的浓度；另一方面，可刺激成骨细胞促进骨样组织成熟和骨盐沉着，加速骨质的新陈代谢，促进骨骼的钙化和新骨的形成，显著提高BMD[11]。同时， 补充维生素D类似物可改善骨痛， 改善骨组织学特征，抑制甲状旁腺激素分泌，其中骨化三醇和阿法骨化醇作用最强[9]。就GIOP而言，由激素所致的肠道钙吸收降低及肾脏钙排泄增加非常突出，而肠道钙的吸收有两种方式：被动转运和维生素D介导的主动转运，因此补充钙剂和维生素D对于GIOP的防治意义更大。
多项研究显示，阿仑膦酸钠和活性维生素D联合应用能有效治疗骨质疏松症，减少骨折，其不仅能维持BMD，而且能有效降低骨转换。AAC-Trial的研究观察了阿仑膦酸钠联合阿法骨化醇和单用阿仑膦酸钠或单用阿法骨化醇治疗骨质疏松症效果的比较，其中联合用药组显著提高了腰椎及全髋部的骨密度[12]。Gaál等[13]研究证实，联合应用阿仑膦酸钠及阿法骨化醇1年后，能显著增加骨质疏松症患者的骨密度，改善骨转换。Trabulus等[14]研究发现，联合应用阿仑膦酸钠及阿法骨化醇能有效增加BMD，升高T值，降低骨转换指标。最近的一些阿仑膦酸钠和活性维生素D的联合用药研究也得到了类似的结论[15]。
本研究所有患者随访6个月及1年后，在骨密度方面，实验组在治疗6个月和1年后，腰椎及髋部BMD改变率较对照组均有明显提高，差异显著（P <0.05）。在骨转换指标方面，两组在治疗前后，BALP、尿Ca/Cr均有不同程度的下降，BGP有不同程度升高，但实验组BALP下降、BGP升高更为明显，两组之间的差别有显著性（P <0.05）。提示GIOP患者给予口服阿仑膦酸钠+阿法骨化醇+钙剂，疗效优于单纯口服阿法骨化醇+钙剂。
综上所述，阿仑膦酸钠与维生素D3及钙剂联合应用可明显增高GIOP患者的骨密度，并且能降低骨转换。在GIOP的治疗中，联合应用阿仑膦酸钠和阿法骨化醇能更好地增加骨密度，降低骨转换，缓解骨痛，降低骨折风险。
参考文献
[1] Mazziotti G， Angeli A， Bilezikian JP， et al. Glucocorticoid-induced osteoporosis：an update[J]. Trends Endocrinol Metab， 2006， 17（4）： 144-149.
[2] 中国老年学学会骨质疏松委员会骨质疏松诊断标准学科组. 中国人骨质疏松症建议诊断标准（第二稿）[J]. 中国骨质疏松杂志， 2000， 6（1）： 1-3.
[3] Van Staa TP， Leufkens HG， Cooper C， et a1.The epidemiology of corticosteroid-induced osteoporosis：a meta-analysis[J]. Osteoporos Int， 2002， 13（10）： 777-787.
[4] 徐苓， 夏维波. 骨疾病26届全美骨矿盐研究学会年会会议纪要[J]. 国外医学内分泌学分册，2005， 9（25）： 315-319.
[5] 陈航， 高燕， 王茹欣， 等. 糖皮质激素对骨密度及骨折发生的影响[J]. 中国综合临床， 2006， 12（22）：1149-1151.
[6] Raise LG. Pathogenesis of osteoporosis：concepts，conflicts，and prospects[J]. Clin Invest， 2005， 115（12）：3318-3325.
[7] Cotté FE， Fardellone P， Mercier F， et al. Adherence to monthly and weekly oral bisphosphonates in women with osteoporosis [J]. Osteoporosis Int， 2010， 21（1）： 145-155. [8] 张楠楠， 王丽娜， 刘忠厚. 骨质疏松热点问题的探讨[J]. 中国骨质疏松杂志， 2011， 17（1）： 86-90.
[9] Amin S， Lavalley MP， Simms RW， et al.The comparative efficacy of drug therapies used for the management of corticosteroid-induced osteoporosis：a meta-regression[J]. J Bone Miner Res， 2002， 17（8）： 1512-1526.
[10] Compston J. Management of glucocorticiod-induced osteoporosis[J]. Nat Rev Rheumatol， 2010， 6（2）： 82-88.
[11] 陈灏珠. 实用内科学[M]. 北京： 人民卫生出社， 1997： 768.
[12] Ringe JD， Farahmand P， Schacht E， et al. Superiority of a combined treatment of Alendronate and A1facalcidol compared to the combination of Alendronate and plain vitamin D or A1facalcidol alone in established postmenopausal or male osteoporosis（AAC-Trial） [J]. Rheumatol Int， 2007 ， 27（5）： 425-434.
[13] Gaál J， Bender T， Varga J， et al. Overcoming resistance to bisphos-phonates through the administration of alfacalcidol：results of a l-year，open follow-up study[J]. Rheumatol Int， 2009， 30（1）：25-3l.
[14] Trabulus S， Altiparmak MR， Apaydin S， et al. Treatment of renal transplant recipients with low bone mineral density：a randomized prospective trial of alendronate，alfacalcidol，and alendronate combined with alfacalcidol[J]. Transplant Proc， 2008， 40（1）：160-166.
[15] Sakai S， Endo K， Takeda S， et al. Combination therapy with eldecalcitol and alendronate has therapeutic advantages over monotherapy by improving bone Strength[J]. Bone， 20l2， 50（5）： 1054-l063.
（收稿日期：2013-04-17）
关键词 骨质疏松 糖皮质激素 阿仑膦酸钠 阿法骨化醇
中图分类号：R977； R969.4 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2014）01-0028-04
糖皮质激素（glucocorticoids，GCs）因其强大的抗炎、免疫抑制等作用在临床广泛应用，糖皮质激素诱发的骨质疏松症（glucocorticoid-induced osteoporosis，GIOP）是继发性骨质疏松症中最常见的一种类型。相对于原发性骨质疏松症患者，GIOP患者具有更高的骨折风险[1]。在治疗这类患者原发疾病的同时，采取有效措施防治骨质疏松症，增加骨密度，减少骨折的发生，缓解患者骨痛症状，已经成为临床工作的重点。上海中冶医院自2009年以来，应用口服阿仑膦酸钠+阿法骨化醇和钙剂与单纯口服阿法骨化醇和钙剂对比治疗GIOP，探讨联合治疗对GIOP的疗效。
1 资料与方法
1.1 一般资料
本研究采用前瞻性随机对照研究，将自2009年1月至2012年1月在我院就诊的患者共32例，随机分为实验组16例，对照组16例。实验组男3例，女13例；年龄32～63岁，平均（48.7±14.5）岁。对照组男4例，女12例；年龄35～61岁，平均（49.2±13.4）岁。其中类风湿性关节炎患者25例，系统性红斑狼疮患者5例，多发性肌炎1例，结节性多动脉炎1例。本研究中所有病例随访1年，无失访病例，对测评的工作人员采取盲法，随机方法采用区组随机化方法。
1.2 纳入标准
1）患者患有风湿性疾病，各类疾病的诊断均符合美国风湿病学院（ACR）或美国风湿病协会（ARA）提出的标准或修订标准。
2）符合骨质疏松的诊断：BMD
4）自愿加入本研究，签署知情同意书者。
1.3 排除标准
1）合并甲状腺功能亢进、原发性甲状旁腺功能亢进、甲状腺功能减退者。
2）严重心、肺、肝、肾功能不全者。
3）在临床试验期间，服用过其他抗骨质疏松药物者。
4）合并肾结石、特发性高血钙、高尿钙者。
1.4 治疗方法
实验组：口服阿仑膦酸钠片70 mg，每周1次，晨起立位空腹服药，用约200 ml清水送服，服药后至少30 min内不能平卧，并保持空腹状态；每晚口服阿法骨化醇软胶囊0.5 ?g、碳酸钙剂1 000 mg。对照组：每日口服阿法骨化醇软胶囊0.5 ?g、碳酸钙剂1 000 mg。药物治疗疗程1年。
1.5 观察指标
观察两组骨密度及骨转换指标。骨密度的测量采用美国GE公司生产的LUNAR Prodigy双能X线骨密度仪，分别于治疗前、治疗6个月和治疗1年时测定受检者腰椎（L1-4）前后位和髋部（股骨颈、大转子、Ward三角）的骨密度。分别于治疗前、治疗6个月和治疗1年时测定受检者血清骨源性碱性磷酸酶（BALP）、骨钙素（BGP）、空腹尿钙/尿肌酐比值（尿Ca/Cr）。
1.6 统计学方法
运用SPSS 11.0统计软件，对数据进行统计分析，计量资料用（）表示。受试者一般情况比较用x2检验，治疗前后疗效对比用配对t检验，不同治疗方法组间疗效比较用两样本均数差别的t检验。P<0.05为差别有显著性意义。
2 结果
2.1 患者临床资料
两组患者性别、年龄分布情况见表1。采用x2检验，P>0.05，两组患者性别、年龄及研究结束时患者应用强的松的剂量及时间均无显著性差异。
2.2 两组患者治疗前后骨密度的变化
两组患者骨密度比较见表2。实验组与对照组腰椎和髋部BMD值治疗前比较差别无统计学差异。实验组在治疗6个月和1年后，腰椎及髋部BMD改变率较对照组均有明显提高，差异显著（P <0.05）。
2.3 两组患者治疗前后骨转换指标的变化
两组患者治疗前后骨转换指标的比较见表3。实验组与对照组骨转换指标治疗前比较差别无统计学差异。实验组治疗6个月和1年后，BALP、尿Ca/Cr均有下降，BGP升高，与治疗前比较有显著差异（P <0.05）；对照组治疗6个月和1年后，BALP、尿Ca/Cr均有下降，BGP升高，与治疗前比较有显著差异（P <0.05）；两组间比较：实验组BALP下降、BGP升高更为明显，两组之间的差别有显著性（P <0.05）。 3 讨论
GCs在风湿性疾病中广泛应用，相当数量的患者需长期大剂量应用，从而带来一系列激素的不良反应，在GCs常见的不良反应中，骨质疏松症居第一位。早在1999年，第一届国际骨质疏松会议指出，GIOP在继发性骨质疏松中占据第一位[3]，有资料[4]显示，GIOP仅次于绝经期后骨质疏松，是20～45岁人群中骨质疏松最常见的原因。在大剂量激素使用人群中发现，50%以上患者存在明显骨质疏松，尤其是腰椎及股骨骨密度的下降，与激素使用密切相关，髋骨、脊柱骨折的风险分别增加7倍、17倍；小剂量使用激素，患者骨密度也会明显下降，骨折风险增高[5-6]。有临床研究显示，在GCs使用的起始阶段，椎骨等松质骨的骨量丢失即迅速开始，并且主要发生在最初运用激素治疗的6个月里。因此，使用GCs的患者进行有效的预防和早期药物干预显得尤为重要。
GIOP的病理生理机制复杂，目前研究主要认为，GCs对骨的主要作用是抑制骨母细胞功能，诱导成骨细胞凋亡，导致骨形成减少；也可以直接促进甲状旁腺激素（PTH）的分泌而刺激破骨细胞，增加骨吸收；由激素所致的肠道钙吸收的降低及肾脏钙排泄的增加，导致负钙平衡，这两种因素可导致继发性甲状旁腺功能亢进。
第三代双膦酸盐类药物如阿仑膦酸钠是目前效果较显著的抗骨吸收药物[7-8]，阿仑膦酸钠是在羟乙磷酸二钠的化学结构中用含氮分子替代侧链上的羟基，提高双膦酸盐类药物抑制骨吸收的能力与特异性，有荟萃分析[9]显示，双膦酸盐是治疗GIOP最有效的一类药物。目前，包括美国、英国、中国等国家在内的治疗指南中均已将双膦酸盐列为预防与治疗GIOP的一线用药[10]。而维生素D 一方面能促进肠道对钙、磷的主动吸收和利用，并能与甲状旁腺协同作用，使未成熟的破骨细胞前体细胞转变为成熟的破骨细胞，促进骨质吸收，使骨盐溶解，钙、磷转运到血内以提高血钙和血磷的浓度；另一方面，可刺激成骨细胞促进骨样组织成熟和骨盐沉着，加速骨质的新陈代谢，促进骨骼的钙化和新骨的形成，显著提高BMD[11]。同时， 补充维生素D类似物可改善骨痛， 改善骨组织学特征，抑制甲状旁腺激素分泌，其中骨化三醇和阿法骨化醇作用最强[9]。就GIOP而言，由激素所致的肠道钙吸收降低及肾脏钙排泄增加非常突出，而肠道钙的吸收有两种方式：被动转运和维生素D介导的主动转运，因此补充钙剂和维生素D对于GIOP的防治意义更大。
多项研究显示，阿仑膦酸钠和活性维生素D联合应用能有效治疗骨质疏松症，减少骨折，其不仅能维持BMD，而且能有效降低骨转换。AAC-Trial的研究观察了阿仑膦酸钠联合阿法骨化醇和单用阿仑膦酸钠或单用阿法骨化醇治疗骨质疏松症效果的比较，其中联合用药组显著提高了腰椎及全髋部的骨密度[12]。Gaál等[13]研究证实，联合应用阿仑膦酸钠及阿法骨化醇1年后，能显著增加骨质疏松症患者的骨密度，改善骨转换。Trabulus等[14]研究发现，联合应用阿仑膦酸钠及阿法骨化醇能有效增加BMD，升高T值，降低骨转换指标。最近的一些阿仑膦酸钠和活性维生素D的联合用药研究也得到了类似的结论[15]。
本研究所有患者随访6个月及1年后，在骨密度方面，实验组在治疗6个月和1年后，腰椎及髋部BMD改变率较对照组均有明显提高，差异显著（P <0.05）。在骨转换指标方面，两组在治疗前后，BALP、尿Ca/Cr均有不同程度的下降，BGP有不同程度升高，但实验组BALP下降、BGP升高更为明显，两组之间的差别有显著性（P <0.05）。提示GIOP患者给予口服阿仑膦酸钠+阿法骨化醇+钙剂，疗效优于单纯口服阿法骨化醇+钙剂。
综上所述，阿仑膦酸钠与维生素D3及钙剂联合应用可明显增高GIOP患者的骨密度，并且能降低骨转换。在GIOP的治疗中，联合应用阿仑膦酸钠和阿法骨化醇能更好地增加骨密度，降低骨转换，缓解骨痛，降低骨折风险。
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[6] Raise LG. Pathogenesis of osteoporosis：concepts，conflicts，and prospects[J]. Clin Invest， 2005， 115（12）：3318-3325.
[7] Cotté FE， Fardellone P， Mercier F， et al. Adherence to monthly and weekly oral bisphosphonates in women with osteoporosis [J]. Osteoporosis Int， 2010， 21（1）： 145-155. [8] 张楠楠， 王丽娜， 刘忠厚. 骨质疏松热点问题的探讨[J]. 中国骨质疏松杂志， 2011， 17（1）： 86-90.
[9] Amin S， Lavalley MP， Simms RW， et al.The comparative efficacy of drug therapies used for the management of corticosteroid-induced osteoporosis：a meta-regression[J]. J Bone Miner Res， 2002， 17（8）： 1512-1526.
[10] Compston J. Management of glucocorticiod-induced osteoporosis[J]. Nat Rev Rheumatol， 2010， 6（2）： 82-88.
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[13] Gaál J， Bender T， Varga J， et al. Overcoming resistance to bisphos-phonates through the administration of alfacalcidol：results of a l-year，open follow-up study[J]. Rheumatol Int， 2009， 30（1）：25-3l.
[14] Trabulus S， Altiparmak MR， Apaydin S， et al. Treatment of renal transplant recipients with low bone mineral density：a randomized prospective trial of alendronate，alfacalcidol，and alendronate combined with alfacalcidol[J]. Transplant Proc， 2008， 40（1）：160-166.
[15] Sakai S， Endo K， Takeda S， et al. Combination therapy with eldecalcitol and alendronate has therapeutic advantages over monotherapy by improving bone Strength[J]. Bone， 20l2， 50（5）： 1054-l063.
（收稿日期：2013-04-17）