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摘 要 抗菌肽作为非特异性免疫反应的一部分，参与对各种微生物的直接破坏。现已证明一些抗菌肽具有广泛的抗革兰阳性和阴性细菌活性，也能抗包膜病毒，真菌等微生物和寄生虫。鉴于抗菌肽具有广泛的抗菌作用，其作为新的治疗药物的潜力正在评估中。
关键词 抗菌肽 抗生素 耐药性
中图分类号：R978.17 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2013）19-0055-04
抗生素耐药性在微生物中广泛存在的事实已经有据可查，促成这一发展的因素包括抗生素使用不当、广谱抗生素的过度使用、抗生素在食品和畜牧业以及家用产品中的使用或添加等，它们导致了许多致病菌株的多药耐药性的产生从而成为临床上的棘手问题。细菌的多药耐药性对人类健康是一个极大的威胁，它激励我们努力开发包括潜在替代药物的抗菌肽。
抗菌肽（Antimicrobial peptides，AMPs）是指有机体在真核生物的核糖体和原核生物非核糖体合成的小分子碱性多肽，如昆虫抗菌肽、杆菌肽、多黏菌素等[1]，被称为进化的古代兵器，在动植物中都有发现。抗菌肽在先天的非特异性防御系统中扮演重要的角色，赋予没有事先接触外来病原体而对感染产生抵抗作用，这些反应是由遗传决定并为所有多细胞生物体所拥有，虽然它们的氨基酸序列各不相同，但它们能形成双亲螺旋结构允许AMPs的相互作用并瓦解细菌质膜。考虑到它们对细菌，真菌，包膜病毒和寄生虫的广谱活性，寻找抗菌肽作为新的治疗药物的潜力已经成为研究的焦点。抗菌肽因为其天然的抗菌能力、选择性、功效和抗细菌耐药性等方面的优势，使它们成为现代临床药物开发的理想选择。
1 抗菌肽的作用特点及应用前景
1.1 抗菌肽的结构和性质
抗菌肽结构一般少于50个氨基酸残基，其中50%左右为疏水氨基酸，其静电荷由来自碱性氨基酸（如赖氨酸和精氨酸）所带的过量正电荷而呈正。按二级结构来分类，抗菌肽常见的是β折叠和α螺旋分子[2]：β折叠肽由二到三个二硫键来稳定结构（图1 A），而α螺旋仅有一个二硫键的环状肽（图1 B）。尽管它们的二级结构各不相同，但当它们折叠成两性分子带上电荷，亲水部分和疏水部分相对隔离时的三维结构相似。这种两性分子的组织形态使得带正电荷的抗菌肽和带负电荷的细菌质膜之间产生强相互作用，同时疏水基能促进抗菌肽渗透到质膜的脂质层中去。尽管将近900个抗菌肽序列已从各种生物体中得到分离到，但只有少数几种已经确定了三维结构[3]。比如，日本的马蹄蟹血细胞中分离得到的一种β-折叠类型的抗菌肽鲎素，它的结构特征是靠二硫键稳定的反向平行β-折叠。活性关系的研究表明这种β折叠型抗菌肽中的二硫键虽然对与抗菌活性是非必须的，但对于膜转位是必需的。
1.2 抗菌肽的作用机制
抗菌肽的天然作用机制还无法确切得知，不过已有研究表明抗菌肽的作用模式跟它们的结构特性有很大的关系，它们的序列、分子大小、天然正电荷、疏水性和双亲性决定了它们和靶细胞的相互作用，这样看来不同的抗菌肽针对不同的微生物主要是因为它们质膜之间的区别。简单说来，是细菌质膜的组织形式和它们的磷脂双分子层中带负电和的磷酸基团头部，使得细菌容易受抗菌肽的攻击；另一方面，真核生物细胞膜中中性脂质分子占主要部分，使得不容易被抗菌肽攻击。
Shai-Matsuzaki-Huang（SMH）模型[4]是一个解释抗菌作用的模型，更确切地说是解释抗菌肽和细菌质膜最初相互作用的模型。假设提出无规则的小肽段采取一种三维结构与细菌质膜的相互作用折叠到双亲性分子层中，带正电荷的一侧直接与带负电荷的细菌质膜的磷脂分子头部相作用。接着脂质会被抗菌肽移位导致质膜上出现一个小的缺口。此后，抗菌肽分子聚集在一起形成一个能允许肽段转位到靶标细胞内的通道。然而，不得不说现在对于通道形成的具体过程以及肽段的摄取都还颇具争议。此外，学术界还有3种解释抗菌肽小孔形成的模型，包括“桶板”模型（barrel-stove model）、“毯式”模型（carpet model）、“环形孔”模型（toroidal pore model）和“凝聚”模型（aggregate model），目前还没有一个统一的模型能解释所有的抗菌肽作用机制[4-5]。
实际的抑菌活性作用是由于对细菌细胞膜的破坏，这可以通过很多种途径达到，包括膜的去极化、制造膜上的孔洞使得内容物泄露、细胞壁的降解以及改变膜双层结构中脂质的组成从而导致膜功能的紊乱。由于抗菌肽既能在细胞内部起作用也能激活致死途径，这能诱导水解作用使得细胞壁降解，甚至可能破坏细胞内关键因子而导致细胞死亡。
1.3 耐药性——细菌的抵抗
D'Costa的研究[6]表明抗生素耐药性是一种普遍的自然现象，而据推测抗菌肽不同于青霉素那样的抗生素，细菌对它一般不会产生耐药性。然而，尽管有这么乐观的预测，但还有一个重要因素必须考虑到，那就是耐药性是否能不激活？耐受性似乎和抗菌肽与细菌质膜间的强制性作用不太相关，因为，抗菌肽的耐药性得有细胞质膜的结构重组，而这是一个非常耗能的过程。
但是，少数细菌抵抗某些抗菌肽的例子确实存在，以前认为细菌质膜的改变不可能作为一种抵抗机制，但现在这已经被证实。这些改变包括掺入减少负电荷的元件以达到阻止抗菌肽在细胞膜上聚集的目的，从而阻止药物进入细胞。例如，研究表明，金黄色葡萄球菌用L-赖氨酸修饰了胞质膜阴离子磷脂，造成细菌细胞膜净负电荷的减少，导致细菌对抗菌肽的排斥和随后的抗性[7]。相似地，革兰阴性菌对脂多糖的修饰是细菌产生抗性的另一种机制，在一些病原菌如血清型鼠沙门氏菌中，脂多糖组分脂质A的修饰能够使细菌对抗菌肽产生抗性，这些修饰包括脂肪酸的掺入从而降低细胞膜外层的渗透性、增加细胞膜结构的稳定性。研究表明PhoP-PhoQ调控系统是细菌对许多不同的抗菌肽产生抗性所必须的，而和PhoP-PhoQ同源的调控系统也大量存在革兰阴性菌中。由此看来，抗性产生的关键在于减少细菌质膜所带的负电荷，然而，除了上述提及的修饰方式，细菌还能改变自身细胞壁的疏水性和质膜的流动性，这也是应对抗菌肽的重要保护措施。虽然存在微生物对抗菌肽产生耐药性的例子，但是完全没有必要过度担忧。因为微生物对抗菌肽的耐药性机制会影响其生存和繁殖。耐药性是微生物妥协其他功能的产物，例如：是以降低生长率为代价的。这就说明当外界不存在抗菌肽的时候，对抗菌肽敏感的微生物会与有耐药性的菌株进行竞争，实验发现耐药性菌株付出的代价是：正常情况下，耐药性菌株比对照菌需要花更多的时间进行DNA的复制等。所以只要严格控制抗菌肽的合理使用，就不会重蹈由于抗生素的误用或滥用而导致细菌耐药性产生的覆辙[8]。 1.4 抗菌肽潜在的治疗应用
诸多因素决定了抗菌肽是新一代抗菌剂的理想候选者，如抗菌肽分子量相对较小因此容易合成，作用效果迅速，活性抗菌谱广而且形成耐药性的倾向较低，它们可能被用作单一的抗菌剂，也可能在联合治疗中被用作免疫调制剂或内毒素中和试剂。研究表明体外抗菌肽具有突出的抗菌活性，代表着充满前景的新一类抗菌药物，也有证据表明好的体外活性也许暗示着在动物体内同样具有不错的活性[9]。不过，在抗菌肽用于临床治疗之前还有很多的障碍需要克服。包括膜通过性，稳定性和对蛋白酶敏感性，对真核细胞不必要的毒性，以及大规模生产的高成本和可能导致的过敏。解析抗菌肽的二级结构有助于了解它如何发挥功能，只有这样才能发现有效的抗菌肽用于药物应用[10]。
目前也有一些用于临床治疗的抗菌肽，但为数不多。“第一代”抗菌肽是爪蟾皮肤抗菌素的变体，又叫培西加南，是一种22个氨基酸组成的合成肽，用于辅助伤口愈合，虽然相对无毒而且比较有效，但FDA还是因其并不比现行的治疗方式有效而将其拒之门外。目前已进入临床实验阶段的抗菌肽有细菌素、源于蛙马盖宁的MSI-78及源于猪Protegrin的IB-367[11]。同时也有一些抗菌肽得到FDA的许可用于治疗试剂，这一类包括短杆菌肽S和多黏菌素B等，但不幸的是因为它们毒性较强而被限制使用。
抗菌肽和抗生素的联合疗法是有一条值得探索的光明大道，D-9-mer（异构体）肽对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和假单胞菌的体外抑制效果已经得到证实[12]。这些改造自昆虫防御素的合成肽，由于和抗生素的结合能表现出协同或者叠加作用，通过和细菌质膜的相互作用，它们能够增加质膜通透性，并且使得抗生素更容易接近细胞质中的靶标。某些抗菌肽有另一个令人兴奋的特征，它们能抑制细菌抗生素外排泵的作用从而阻止抗生素的外泄。虽然抗菌肽作为治疗药剂前途一片光明，但为了探究体内使用效果、潜在的弊端以及抗菌肽和抗生素该如何结合仍需要做很多意义深远的工作。
2 结语
抗菌肽的广谱抗菌活性和作用机制等特性都使之成为发展治疗药物的较佳选择，但是，在它们得到临床应用之前必须解决一些限制因素，包括其毒性和稳定性，以及交付难度和大规模生产的高成本等，只有当这些限制因素解决了，基于抗菌肽的治疗才能得以充分实现。另外，细菌对宿主防御肽形成交叉耐药性的威胁也值得警惕，尤其是一些细菌病原体已经对抗菌肽也形成了有效的限制对策。因此，我们仍然需要从过去的错误中吸取经验，而不是简单地用一种形式的抗生素代替另外一种而不加以监管。
参考文献
[1] de Oca EP. Antimicrobial peptide elicitors： New hope for the post-antibiotic era[J]. Innate Immun， 2013， 19（3）： 227-241.
[2] Bell A. Antimalarial Peptides： the long and the short of it [J]. Curr Pharm Des，2011， 17（25）： 2719-2731.
[3] Nguyen LT， Vogel HJ. Structural perspectives on antimicrobial chemokines[J]. Front Immunol， 2012， 3： 384.
[4] Yang L， Weiss TM， Lehrer RI， et al. Crystallization of antimicrobial pores in membranes： magainin and protegrin[J]. Biophys J， 2000， 79（4）： 2002-2009.
[5] van der Weerden NL， Bleackley MR， Anderson MA. Properties and mechanisms of action of naturally occurring antifungal peptides [J]. Cell Mol Life Sci， 2013， 70（19）： 3545-3570.
[6] D’Costa VM，King CE，Kalan L， et al. Antibiotic resistance is ancient[J]. Nature， 2011， 477（7365）： 457-461.
[7] Habets MG， Brockhurst MA. Therapeutic antimicrobial peptides may compromise natural immunity[J]. Biol Lett， 2012， 8（3）： 416-418.
[8] Cho J， Hwang IS， Choi H， et al. The novel biological action of antimicrobial peptides via apoptosis induction[J]. J Microbiol Biotechnol， 2012， 22（11）： 1457-1466.
[9] Fox JL. Antimicrobial peptides stage a comeback[J]. Nat Biotechnol， 2013， 31（5）： 379-382.
[10] Forbes S， McBain AJ， Felton-Smith S， et al. Comparative surface antimicrobial properties of synthetic biocides and novel human apolipoprotein E derived antimicrobial peptides[J]. Biomaterials， 2013， 34（22）： 5453-5464.
[11] Seo MD， Won HS， Kim JH， et al. Antimicrobial peptides for therapeutic applications： a review[J]. Molecules， 2012， 17（10）： 12276-12286.
[12] Lohan S， Bisht GS. Recent approaches in design of peptidomimetics for antimicrobial drug discovery research[J]. Mini Rev Med Chem， 2013， 13（7）： 1073-1088.
（收稿日期：2013-06-19）
关键词 抗菌肽 抗生素 耐药性
中图分类号：R978.17 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2013）19-0055-04
抗生素耐药性在微生物中广泛存在的事实已经有据可查，促成这一发展的因素包括抗生素使用不当、广谱抗生素的过度使用、抗生素在食品和畜牧业以及家用产品中的使用或添加等，它们导致了许多致病菌株的多药耐药性的产生从而成为临床上的棘手问题。细菌的多药耐药性对人类健康是一个极大的威胁，它激励我们努力开发包括潜在替代药物的抗菌肽。
抗菌肽（Antimicrobial peptides，AMPs）是指有机体在真核生物的核糖体和原核生物非核糖体合成的小分子碱性多肽，如昆虫抗菌肽、杆菌肽、多黏菌素等[1]，被称为进化的古代兵器，在动植物中都有发现。抗菌肽在先天的非特异性防御系统中扮演重要的角色，赋予没有事先接触外来病原体而对感染产生抵抗作用，这些反应是由遗传决定并为所有多细胞生物体所拥有，虽然它们的氨基酸序列各不相同，但它们能形成双亲螺旋结构允许AMPs的相互作用并瓦解细菌质膜。考虑到它们对细菌，真菌，包膜病毒和寄生虫的广谱活性，寻找抗菌肽作为新的治疗药物的潜力已经成为研究的焦点。抗菌肽因为其天然的抗菌能力、选择性、功效和抗细菌耐药性等方面的优势，使它们成为现代临床药物开发的理想选择。
1 抗菌肽的作用特点及应用前景
1.1 抗菌肽的结构和性质
抗菌肽结构一般少于50个氨基酸残基，其中50%左右为疏水氨基酸，其静电荷由来自碱性氨基酸（如赖氨酸和精氨酸）所带的过量正电荷而呈正。按二级结构来分类，抗菌肽常见的是β折叠和α螺旋分子[2]：β折叠肽由二到三个二硫键来稳定结构（图1 A），而α螺旋仅有一个二硫键的环状肽（图1 B）。尽管它们的二级结构各不相同，但当它们折叠成两性分子带上电荷，亲水部分和疏水部分相对隔离时的三维结构相似。这种两性分子的组织形态使得带正电荷的抗菌肽和带负电荷的细菌质膜之间产生强相互作用，同时疏水基能促进抗菌肽渗透到质膜的脂质层中去。尽管将近900个抗菌肽序列已从各种生物体中得到分离到，但只有少数几种已经确定了三维结构[3]。比如，日本的马蹄蟹血细胞中分离得到的一种β-折叠类型的抗菌肽鲎素，它的结构特征是靠二硫键稳定的反向平行β-折叠。活性关系的研究表明这种β折叠型抗菌肽中的二硫键虽然对与抗菌活性是非必须的，但对于膜转位是必需的。
1.2 抗菌肽的作用机制
抗菌肽的天然作用机制还无法确切得知，不过已有研究表明抗菌肽的作用模式跟它们的结构特性有很大的关系，它们的序列、分子大小、天然正电荷、疏水性和双亲性决定了它们和靶细胞的相互作用，这样看来不同的抗菌肽针对不同的微生物主要是因为它们质膜之间的区别。简单说来，是细菌质膜的组织形式和它们的磷脂双分子层中带负电和的磷酸基团头部，使得细菌容易受抗菌肽的攻击；另一方面，真核生物细胞膜中中性脂质分子占主要部分，使得不容易被抗菌肽攻击。
Shai-Matsuzaki-Huang（SMH）模型[4]是一个解释抗菌作用的模型，更确切地说是解释抗菌肽和细菌质膜最初相互作用的模型。假设提出无规则的小肽段采取一种三维结构与细菌质膜的相互作用折叠到双亲性分子层中，带正电荷的一侧直接与带负电荷的细菌质膜的磷脂分子头部相作用。接着脂质会被抗菌肽移位导致质膜上出现一个小的缺口。此后，抗菌肽分子聚集在一起形成一个能允许肽段转位到靶标细胞内的通道。然而，不得不说现在对于通道形成的具体过程以及肽段的摄取都还颇具争议。此外，学术界还有3种解释抗菌肽小孔形成的模型，包括“桶板”模型（barrel-stove model）、“毯式”模型（carpet model）、“环形孔”模型（toroidal pore model）和“凝聚”模型（aggregate model），目前还没有一个统一的模型能解释所有的抗菌肽作用机制[4-5]。
实际的抑菌活性作用是由于对细菌细胞膜的破坏，这可以通过很多种途径达到，包括膜的去极化、制造膜上的孔洞使得内容物泄露、细胞壁的降解以及改变膜双层结构中脂质的组成从而导致膜功能的紊乱。由于抗菌肽既能在细胞内部起作用也能激活致死途径，这能诱导水解作用使得细胞壁降解，甚至可能破坏细胞内关键因子而导致细胞死亡。
1.3 耐药性——细菌的抵抗
D'Costa的研究[6]表明抗生素耐药性是一种普遍的自然现象，而据推测抗菌肽不同于青霉素那样的抗生素，细菌对它一般不会产生耐药性。然而，尽管有这么乐观的预测，但还有一个重要因素必须考虑到，那就是耐药性是否能不激活？耐受性似乎和抗菌肽与细菌质膜间的强制性作用不太相关，因为，抗菌肽的耐药性得有细胞质膜的结构重组，而这是一个非常耗能的过程。
但是，少数细菌抵抗某些抗菌肽的例子确实存在，以前认为细菌质膜的改变不可能作为一种抵抗机制，但现在这已经被证实。这些改变包括掺入减少负电荷的元件以达到阻止抗菌肽在细胞膜上聚集的目的，从而阻止药物进入细胞。例如，研究表明，金黄色葡萄球菌用L-赖氨酸修饰了胞质膜阴离子磷脂，造成细菌细胞膜净负电荷的减少，导致细菌对抗菌肽的排斥和随后的抗性[7]。相似地，革兰阴性菌对脂多糖的修饰是细菌产生抗性的另一种机制，在一些病原菌如血清型鼠沙门氏菌中，脂多糖组分脂质A的修饰能够使细菌对抗菌肽产生抗性，这些修饰包括脂肪酸的掺入从而降低细胞膜外层的渗透性、增加细胞膜结构的稳定性。研究表明PhoP-PhoQ调控系统是细菌对许多不同的抗菌肽产生抗性所必须的，而和PhoP-PhoQ同源的调控系统也大量存在革兰阴性菌中。由此看来，抗性产生的关键在于减少细菌质膜所带的负电荷，然而，除了上述提及的修饰方式，细菌还能改变自身细胞壁的疏水性和质膜的流动性，这也是应对抗菌肽的重要保护措施。虽然存在微生物对抗菌肽产生耐药性的例子，但是完全没有必要过度担忧。因为微生物对抗菌肽的耐药性机制会影响其生存和繁殖。耐药性是微生物妥协其他功能的产物，例如：是以降低生长率为代价的。这就说明当外界不存在抗菌肽的时候，对抗菌肽敏感的微生物会与有耐药性的菌株进行竞争，实验发现耐药性菌株付出的代价是：正常情况下，耐药性菌株比对照菌需要花更多的时间进行DNA的复制等。所以只要严格控制抗菌肽的合理使用，就不会重蹈由于抗生素的误用或滥用而导致细菌耐药性产生的覆辙[8]。 1.4 抗菌肽潜在的治疗应用
诸多因素决定了抗菌肽是新一代抗菌剂的理想候选者，如抗菌肽分子量相对较小因此容易合成，作用效果迅速，活性抗菌谱广而且形成耐药性的倾向较低，它们可能被用作单一的抗菌剂，也可能在联合治疗中被用作免疫调制剂或内毒素中和试剂。研究表明体外抗菌肽具有突出的抗菌活性，代表着充满前景的新一类抗菌药物，也有证据表明好的体外活性也许暗示着在动物体内同样具有不错的活性[9]。不过，在抗菌肽用于临床治疗之前还有很多的障碍需要克服。包括膜通过性，稳定性和对蛋白酶敏感性，对真核细胞不必要的毒性，以及大规模生产的高成本和可能导致的过敏。解析抗菌肽的二级结构有助于了解它如何发挥功能，只有这样才能发现有效的抗菌肽用于药物应用[10]。
目前也有一些用于临床治疗的抗菌肽，但为数不多。“第一代”抗菌肽是爪蟾皮肤抗菌素的变体，又叫培西加南，是一种22个氨基酸组成的合成肽，用于辅助伤口愈合，虽然相对无毒而且比较有效，但FDA还是因其并不比现行的治疗方式有效而将其拒之门外。目前已进入临床实验阶段的抗菌肽有细菌素、源于蛙马盖宁的MSI-78及源于猪Protegrin的IB-367[11]。同时也有一些抗菌肽得到FDA的许可用于治疗试剂，这一类包括短杆菌肽S和多黏菌素B等，但不幸的是因为它们毒性较强而被限制使用。
抗菌肽和抗生素的联合疗法是有一条值得探索的光明大道，D-9-mer（异构体）肽对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和假单胞菌的体外抑制效果已经得到证实[12]。这些改造自昆虫防御素的合成肽，由于和抗生素的结合能表现出协同或者叠加作用，通过和细菌质膜的相互作用，它们能够增加质膜通透性，并且使得抗生素更容易接近细胞质中的靶标。某些抗菌肽有另一个令人兴奋的特征，它们能抑制细菌抗生素外排泵的作用从而阻止抗生素的外泄。虽然抗菌肽作为治疗药剂前途一片光明，但为了探究体内使用效果、潜在的弊端以及抗菌肽和抗生素该如何结合仍需要做很多意义深远的工作。
2 结语
抗菌肽的广谱抗菌活性和作用机制等特性都使之成为发展治疗药物的较佳选择，但是，在它们得到临床应用之前必须解决一些限制因素，包括其毒性和稳定性，以及交付难度和大规模生产的高成本等，只有当这些限制因素解决了，基于抗菌肽的治疗才能得以充分实现。另外，细菌对宿主防御肽形成交叉耐药性的威胁也值得警惕，尤其是一些细菌病原体已经对抗菌肽也形成了有效的限制对策。因此，我们仍然需要从过去的错误中吸取经验，而不是简单地用一种形式的抗生素代替另外一种而不加以监管。
参考文献
[1] de Oca EP. Antimicrobial peptide elicitors： New hope for the post-antibiotic era[J]. Innate Immun， 2013， 19（3）： 227-241.
[2] Bell A. Antimalarial Peptides： the long and the short of it [J]. Curr Pharm Des，2011， 17（25）： 2719-2731.
[3] Nguyen LT， Vogel HJ. Structural perspectives on antimicrobial chemokines[J]. Front Immunol， 2012， 3： 384.
[4] Yang L， Weiss TM， Lehrer RI， et al. Crystallization of antimicrobial pores in membranes： magainin and protegrin[J]. Biophys J， 2000， 79（4）： 2002-2009.
[5] van der Weerden NL， Bleackley MR， Anderson MA. Properties and mechanisms of action of naturally occurring antifungal peptides [J]. Cell Mol Life Sci， 2013， 70（19）： 3545-3570.
[6] D’Costa VM，King CE，Kalan L， et al. Antibiotic resistance is ancient[J]. Nature， 2011， 477（7365）： 457-461.
[7] Habets MG， Brockhurst MA. Therapeutic antimicrobial peptides may compromise natural immunity[J]. Biol Lett， 2012， 8（3）： 416-418.
[8] Cho J， Hwang IS， Choi H， et al. The novel biological action of antimicrobial peptides via apoptosis induction[J]. J Microbiol Biotechnol， 2012， 22（11）： 1457-1466.
[9] Fox JL. Antimicrobial peptides stage a comeback[J]. Nat Biotechnol， 2013， 31（5）： 379-382.
[10] Forbes S， McBain AJ， Felton-Smith S， et al. Comparative surface antimicrobial properties of synthetic biocides and novel human apolipoprotein E derived antimicrobial peptides[J]. Biomaterials， 2013， 34（22）： 5453-5464.
[11] Seo MD， Won HS， Kim JH， et al. Antimicrobial peptides for therapeutic applications： a review[J]. Molecules， 2012， 17（10）： 12276-12286.
[12] Lohan S， Bisht GS. Recent approaches in design of peptidomimetics for antimicrobial drug discovery research[J]. Mini Rev Med Chem， 2013， 13（7）： 1073-1088.
（收稿日期：2013-06-19）