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目的探讨布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase,BTK)抑制剂依鲁替尼(ibrutinib)和AVL-292单药及联合蛋白酶体抑制剂硼替佐米对人多发性骨髓瘤细胞系H929和RPMI8226的作用及其机制。方法用不同浓度的依鲁替尼、AVL-292单药以及联合硼替佐米处理H929、RPMI8226细胞。采用CCK-8法检测细胞增殖情况,流式细胞术检测细胞凋亡情况,蛋白质印迹法检测药物处理前后细胞内BTK信号通路蛋白及凋亡相关蛋白的表达水平。结果依鲁替尼和AVL-292均可抑制H929、RPMI8226细胞增殖,其抑制作用呈浓度依赖性,依鲁替尼对H929、RPMI8226细胞48h的半数抑制浓度(median inhibitory concentration,IC50)分别为(10.41±3.29)μmol/L和(51.65±13.58)μmol/L,AVL-292对H929、RPMI8226细胞48h的IC50分别为(7.77±2.99)μmol/L和(6.44±1.06)μmol/L。不同浓度的依鲁替尼(5、10μmol/L)和AVL-292(5、10μmol/L)分别与不同浓度的硼替佐米(5、10、20、50nmol/L)联合应用对H929、RPMI8226细胞增殖的抑制率均高于相应浓度单药组(P<0.05,P<0.01),不同组合的协同系数R均>1.0。10μmol/L依鲁替尼、10μmol/L AVL-292和20nmol/L硼替佐米单独作用48h后,H929细胞的凋亡率分别为(15.12±1.59)%、(18.23±6.38)%和(10.71±1.62)%,均高于对照组[(6.46±1.18)%;P<0.05,P<0.01];RPMI8226细胞的凋亡率分别为(9.29±1.44)%、(15.01±4.99)%和(7.58±1.13)%,10μmol/L依鲁替尼和10μmol/L AVL-292单药组与对照组[(5.54±1.61)%]比较差异均有统计学意义(P<0.05);10μmol/L依鲁替尼和10μmol/L AVL-292分别与20nmol/L硼替佐米联合后,H929细胞凋亡率分别为(40.31±3.94)%和(51.55±6.39)%,RPMI8226细胞凋亡率分别为(31.86±1.93)%和(43.23±4.03)%,均高于相应单药组(P<0.01)。10μmol/L依鲁替尼单药和10μmol/L AVL-292单药作用24h后,H929细胞内BTK、NF-κB p65、Akt和ERK的磷酸化水平及Bcl-xL蛋白表达水平均较对照组降低(P<0.05),cleaved caspase-3表达水平均较对照组升高(P<0.01);两药分别联合20nmol/L硼替佐米后,对上述蛋白的调节作用均较相应单药组增强(P<0.05,P<0.01)。结论 BTK抑制剂依鲁替尼和AVL-292对多发性骨髓瘤细胞系H929、RPMI8226有增殖抑制和凋亡诱导作用,并与蛋白酶体抑制剂硼替佐米有协同作用,其机制可能与抑制细胞内BTK活性及下游NF-κB、Akt、ERK信号通路活性,下调抗凋亡蛋白Bcl-xL表达、激活caspase-3依赖的凋亡途径有关。