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【摘 要】 目的：系统评价甘草泻心汤对复发性口腔溃疡的疗效与安全性。方法：计算机全面检索CNKI、万方、VIP、SinoMed、PubMed、Cochrane library、Embase、web of science数据库，搜集从建库开始至2020年9月30日数据库中收录的使用甘草泻心汤治疗复发性口腔溃疡的随机对照试验（RCTs）。按照标准对纳入的文献进行严格筛选、数据提取和质量评价分析后，运用Revman5.3软件对数据进行Meta分析。结果：本研究共纳入25项RCTs，观察组1197例，对照组1186例。Meta分析结果显示：有效率OR=4.90，95%CI[3.84～6.27]，P<0.00001;复发率OR=0.25，95%CI[0.17～0.35]，P<0.00001;在不良反应方面均无明确报道。结论：现有证据表明，甘草泻心汤对复发性口腔溃疡具有较好的临床疗效，复发率低，用药安全。但Meta分析纳入的文献存在设计不完善、样本量少等问题，仍需多中心、大样本、高质量的的随机对照试验进一步科学评价疗效。
【关键词】 甘草泻心汤;复发性口腔溃疡;Meta分析
【中图分类号】R781.5 【文献标志码】 A 【文章编号】1007-8517（2021）15-0078-06
复发性口腔溃疡（Recurrent oral ulcer，ROU）是常见的口腔黏膜溃疡性病变，严重时影响患者的日常生活、工作和学习。现代研究[1]表明本病的发生倾向于遗传、环境、微生物与免疫的共同作用。由于本病在口腔科西医治疗方法局限，疗效并不理想。近年来，ROU患者多就诊于脾胃肝胆科，运用中药调理中焦脾胃，从整体辨证治疗，往往收效甚好[2]。甘草泻心汤是《金匱要略》的经典名方，临床常用此方加味治疗溃疡、便溏、痞满等相关疾病。目前，临床报道了许多关于甘草泻心汤治疗ROU的文献，但尚未研究者从循证医学的角度客观评价甘草泻心汤治疗ROU的疗效。基于此，本文系统评价甘草泻心汤治疗ROU的RCTs，冀为临床诊疗提供循证医学证据。
1 资料与方法
1.1 检索策略 以“口腔溃疡、阿弗他溃疡”“口疮、口糜”“Stomatitis， Aphthous，Oral Ulcer”“gancao xiexin decoction”为关键词，检索CNKI、万方、VIP、SinoMed、PubMed、Cochrane library、Embase、web of science数据库搜集从建库开始至2020年9月30日数据库中收录的甘草泻心汤辨证加味治疗ROU的随机对照试验（Randomized controlled trials，RCTs）。
1.2 纳入标准与排除标准 纳入标准：①国内外RCT研究;②符合复发性口腔溃疡或口疮的诊断标准患者;③干预措施：试验组以甘草泻心汤基本方辨证治疗，对照组采用西医局部疗法治疗。排除标准：①排除外伤、癌性化疗、艾滋病、结核性疾病以及白塞病导致的溃疡;②空白对照的试验;③重复发表的文献;④无法获取全文的文献。
1.3 文献筛选及数据录入 由两名研究者独立进行检索，将搜集的文献的题录导入医学文献王V6文献管理软件中，进行查重除重，通过阅读题名、摘要完成初步筛选，继之阅读全文根据纳排标准判断是否纳入，如遇不一致，请第三研究者协商判断，最后将符合的文献的研究数据采用Excel2019录入。
1.4 文献质量评价标准 对纳入的RCTs进行质量评价由两名研究人员通过Jadad评分量表规则[3]。0分文献不纳入分析，1～3视低质量，4～7分视为高质量。
1.5 统计分析 测量数据采用Revman 5.3软件进行分析，采用比值比（odds ratio，OR）表示计数资料的效应量，并且计算其95%可信区间（credibility interval，CI）;采用均数差（mean difference，MD）表示计量资料的效应量，检验水准α=0.05，并用森林图显示。RCTs的异质性分析以P值和I2为准，当P>0.05且I2<50%时提示各项RCTs同质性较好，应用固定效应模型分析;当P<0.05且I2>50%时提示各RCTs存在异质性，应用随机效应模型分析，同时分析其研究的异质性来源。
2 结果
2.1 检索结果 按照检索方案共计检索出878篇，经过阅读标题、摘要及全文后，最终纳入文献共有25篇[4-28]。
2.2 研究的基本特征质量评价 根据最新的Jadad质量评分法，对随机产生方法是否恰当;随机分配方案是否隐藏;是否采用盲法;是否有研究对象失访、退出四项进行评价。有8项研究[4，6，10-11，19-20，22，26]提及使用随机数字表法或数字表法进行随机分组;有1项研究[27]采用了随机对照表法随机分组;有16项研究[5，7-9，12-18，21，23-25，28]只提及随机而未描述分组方法;25项研究[4-28]均未描述退出与失访结果，亦未提及分配隐藏方案及使用盲法;基线比较方面，有23项研究[4-5，7-12，14-28]说明了两组的基线可比或无显著差异，并进行统计分析。有2项研究[6，13]未明确说明基线是否可比。9项研究[4，6，10-11，19-20，22，26-27]评分为2分，16项[5，7-9，12-18，21，23-25，28]研究评分为1分，均属于低质量文献。
2.3 结局指标
2.3.1 有效率 共纳入25项RCTs[4-28]共计2384例患者比较了两组有效率的情况。各项研究结果之间同质性较好（P=0.35，I2=8%），固定效应模型分析结果显示，与对照组相比，甘草泻心汤组有效率优于对照组有效率，对比后差异具有统计学意义（OR=4.90，95%CI[3.84～6.27]，P<0.00001），如图1所示。 2.3.2 发表偏倚评估 漏斗图显示，漏斗图中线左右两侧分布研究基本对称，这表示研究所纳入RCTs存在较小的发表偏倚。如图2所示。
2.3.3 复发率 共纳入6项RCTs[10，12，16，18，20-21]共计661例患者比较了两组复发率的情况。各项研究结果之间同质性较好（P=0.85，I2=0%），固定效应模型分析结果显示，与对照组相比，甘草泻心汤组复发率优于对照组复发率，差异具有统计学意义（OR=0.25，95%CI[0.17～0.35]，P<0.00001）。如图3所示。
2.3.4 不良反应 共纳入4项RCTs[10，19，22，24]共计465例，比较了两组不良反应的情况，在治疗和随访期间服药耐受性良好，均未有不良反应的发生的报道。
3 讨论
目前，复发性口腔溃疡的发病机制尚未明确，西医治疗长期效果并不理想。中医学中本病多因食辛辣、生冷、肥腻之品，化生湿浊，损及中阳，聚于脾脏，蕴结湿热，上承于口而发病。脾胃虚弱则是内在基础，寒热错杂是核心证候。甘草泻心汤中以重用甘草为君药，补中缓急，使胃得虚补，急利得缓;伍黄芩、黄连，泻火解毒;伍半夏燥湿化痰;伍干姜温中祛寒，健运中焦，寒热并消;伍大枣补益中气，诸药合用，标本兼顾。现代药理研究[29]证实，甘草具有抗炎、调节免疫、抗氧化能力，促进溃疡面愈合作用;黄芩、黄连具有抗炎、抗菌、抗血栓及镇痛作用[30];干姜有镇痛、抗炎、抗溃疡作用[31];党参可增强抗溃疡、增强机体免疫功能[32]。
本研究对甘草泻心汤治疗ROU进行系统评价，结果表明，甘草泻心汤加味单用或联合西药治疗ROU的有效率、复发率均优于对照组，且用药安全。然而，本研究也存在纳入文献的质量较低、均为单中心研究、样本量较小、随机方法不明确等系列问题。因此，今后仍需进行更多设计合理、执行严格的大样本、多中心的随机对照试验提供更多的循证医学依据。
参考文献
[1]马金昀，徐玲霞，杨月，等.复发性口腔溃疡症状积分与炎性细胞因子的相关性及加味黄连甘草汤的治疗作用[J].上海中医药大学学报，2017，31（1）：18-23.
[2]刘宁宁，李合国.李合国从寒热错杂论治复发性口腔溃疡经验[J].中国民间疗法，2020，28（1）：29-30.
[3]逯莉，介磊，顿宝生.温胆汤加减治疗卒中后抑郁的Meta分析[J].中医药导报，2020，26（12）：139-143.
[4]万庆.复发性口腔溃疡应用甘草泻心汤加味配合西药治疗的效果观察[J].中医临床研究，2016，8（7）：95-96.
[5]乔新梅，赵金岭.甘草泻心汤治疗复发性口腔溃疡临床体会[J].中国中医急症，2009，18（10）：1711.
[6]刘冬厚，郑传彬，张思容，等.加减甘草泻心汤治疗复发性口腔溃疡临床研究[J].陕西中医药大学学报，2019，42（4）：110-113.
[7]吕银鹏，刘莉，孙博.甘草泻心汤治疗复发性口腔溃疡92例[J].河南中医，2015，35（7）：1487-1488.
[8]周小军，卫金歧，鲁红云，等.甘草泻心汤治疗复发性口腔溃疡的临床疗效[J].中国实用医药，2010，5（7）：8-9.
[9]周文兰.甘草泻心汤治疗复发性口腔溃疡的临床观察[J].西南国防医药，2004，14（6）：635-636.
[10]夏东芳.甘草泻心汤配合西药治疗复发性口腔溃疡临床研究[J].新中医，2019，51（12）：49-51.
[11]张勤敏，蒋黎云.甘草泻心汤加味治疗复发性口腔溃疡32例[J].河南中医，2015，35（12）：2894-2895.
[12]敖铁锋，李志明.加味甘草泻心汤治疗复发性口腔溃疡长期疗效观察[J].中国临床医生杂志，2016，44（3）：98-100.
[13]李延风.甘草泻心汤治疗复发性阿弗他溃疡60例疗效观察[J].实用中医内科杂志，2010，24（4）：86.
[14]柴巧学.甘草泻心汤加减治疗口腔溃疡临床观察[J].中医临床研究，2015，7（9）：69-70.
[15]梁璐.加味甘草泻心汤联合康复新液治疗口腔溃疡疗效分析[J].深圳中西医结合杂志，2019，29（1）：58-59.
[16]王念平，殷莉.甘草泻心汤加减治疗复发性口腔溃疡108例[J].河南中医，2016，36（6）：962-964.
[17]王艳丽，梁宏正.甘草泻心汤治疗岭南地区复发性口腔溃疡32例临床观察[J].中国民族民间医药杂志，2019，28（4）：94-97.
[18]王金凤，刘英.甘草泻心汤化裁治疗复发性口腔潰疡30例临床研究[J].江苏中医药，2013（4）：29-30.
[19]王金秀，王秀珍，牛红儒.加味甘草泻心汤配合含漱液治疗复发性口腔溃疡90例观察[J].实用中医药杂志，2015（4）：305-305.
[20]程美萍.甘草泻心汤联合地塞米松粘贴片治疗复发性口腔溃疡疗效观察[J].新中医，2015，47（4）：209-210.
[21]耿华.口腔溃疡运用加味甘草泻心汤治疗的效果分析[J].中医临床研究，2019，11（9）：100-101.
[22]谢丹丹，彭新，张小丽，等.甘草泻心汤联合维生素B12对复发性口腔溃疡患儿T淋巴细胞亚群、溃疡面积及口腔菌群的影响[J].中国实验方剂学杂志，2019，25（20）：88-93.
[23]赵中合.思密达合甘草泻心汤治疗复发性口疮84例[J].甘肃医药，2015，34（3）：226-228.
[24]邓旭霞，吕翔.加味甘草泻心汤治疗口腔溃疡48例[J].河南中医，2016，36（12）：2063-2065.
[25]韩金友，王成果.甘草泻心汤治疗固定正畸性口腔溃疡30例观察[J].医药前沿，2015（16）：318-319.
[26]高艳平.甘草泻心汤治疗复发性口腔溃疡疗效观察[J].临床合理用药杂志，2014（17）：44-45.
[27]黄子正，龚容，涂立峰，等.甘草泻心汤加减治疗口腔溃疡33例临床观察[J].中国临床医生，2013（8）：46-47.
[28]刘晓慧，崔庆超，魏雅楠，等.加味甘草泻心汤联合康复新液治疗口腔溃疡的疗效分析[J].当代医药论丛，2020，18（8）：187.
[29]张玉龙，王梦月，杨静玉，等.炙甘草化学成分及药理作用研究进展[J].上海中医药大学学报，2015，29（3）：99-102.
[30]胡淑平，王怡，于平野，等.黄连解毒汤主要成分的体外抗炎作用研究[J].中国现代应用药学，2014，31（10）：1171-1174.
[31]任向军，叶蜀晖.治疗复发性口腔溃疡的临床经验[J].中国民间疗法，2018，26（8）：57-59.
[32]樊长征，洪巧瑜.党参对人体各系统作用的现代药理研究进展[J].中国医药导报，2016，13（10）：39-43.
（收稿日期：2020-12-25 编辑：陶希睿）
【关键词】 甘草泻心汤;复发性口腔溃疡;Meta分析
【中图分类号】R781.5 【文献标志码】 A 【文章编号】1007-8517（2021）15-0078-06
复发性口腔溃疡（Recurrent oral ulcer，ROU）是常见的口腔黏膜溃疡性病变，严重时影响患者的日常生活、工作和学习。现代研究[1]表明本病的发生倾向于遗传、环境、微生物与免疫的共同作用。由于本病在口腔科西医治疗方法局限，疗效并不理想。近年来，ROU患者多就诊于脾胃肝胆科，运用中药调理中焦脾胃，从整体辨证治疗，往往收效甚好[2]。甘草泻心汤是《金匱要略》的经典名方，临床常用此方加味治疗溃疡、便溏、痞满等相关疾病。目前，临床报道了许多关于甘草泻心汤治疗ROU的文献，但尚未研究者从循证医学的角度客观评价甘草泻心汤治疗ROU的疗效。基于此，本文系统评价甘草泻心汤治疗ROU的RCTs，冀为临床诊疗提供循证医学证据。
1 资料与方法
1.1 检索策略 以“口腔溃疡、阿弗他溃疡”“口疮、口糜”“Stomatitis， Aphthous，Oral Ulcer”“gancao xiexin decoction”为关键词，检索CNKI、万方、VIP、SinoMed、PubMed、Cochrane library、Embase、web of science数据库搜集从建库开始至2020年9月30日数据库中收录的甘草泻心汤辨证加味治疗ROU的随机对照试验（Randomized controlled trials，RCTs）。
1.2 纳入标准与排除标准 纳入标准：①国内外RCT研究;②符合复发性口腔溃疡或口疮的诊断标准患者;③干预措施：试验组以甘草泻心汤基本方辨证治疗，对照组采用西医局部疗法治疗。排除标准：①排除外伤、癌性化疗、艾滋病、结核性疾病以及白塞病导致的溃疡;②空白对照的试验;③重复发表的文献;④无法获取全文的文献。
1.3 文献筛选及数据录入 由两名研究者独立进行检索，将搜集的文献的题录导入医学文献王V6文献管理软件中，进行查重除重，通过阅读题名、摘要完成初步筛选，继之阅读全文根据纳排标准判断是否纳入，如遇不一致，请第三研究者协商判断，最后将符合的文献的研究数据采用Excel2019录入。
1.4 文献质量评价标准 对纳入的RCTs进行质量评价由两名研究人员通过Jadad评分量表规则[3]。0分文献不纳入分析，1～3视低质量，4～7分视为高质量。
1.5 统计分析 测量数据采用Revman 5.3软件进行分析，采用比值比（odds ratio，OR）表示计数资料的效应量，并且计算其95%可信区间（credibility interval，CI）;采用均数差（mean difference，MD）表示计量资料的效应量，检验水准α=0.05，并用森林图显示。RCTs的异质性分析以P值和I2为准，当P>0.05且I2<50%时提示各项RCTs同质性较好，应用固定效应模型分析;当P<0.05且I2>50%时提示各RCTs存在异质性，应用随机效应模型分析，同时分析其研究的异质性来源。
2 结果
2.1 检索结果 按照检索方案共计检索出878篇，经过阅读标题、摘要及全文后，最终纳入文献共有25篇[4-28]。
2.2 研究的基本特征质量评价 根据最新的Jadad质量评分法，对随机产生方法是否恰当;随机分配方案是否隐藏;是否采用盲法;是否有研究对象失访、退出四项进行评价。有8项研究[4，6，10-11，19-20，22，26]提及使用随机数字表法或数字表法进行随机分组;有1项研究[27]采用了随机对照表法随机分组;有16项研究[5，7-9，12-18，21，23-25，28]只提及随机而未描述分组方法;25项研究[4-28]均未描述退出与失访结果，亦未提及分配隐藏方案及使用盲法;基线比较方面，有23项研究[4-5，7-12，14-28]说明了两组的基线可比或无显著差异，并进行统计分析。有2项研究[6，13]未明确说明基线是否可比。9项研究[4，6，10-11，19-20，22，26-27]评分为2分，16项[5，7-9，12-18，21，23-25，28]研究评分为1分，均属于低质量文献。
2.3 结局指标
2.3.1 有效率 共纳入25项RCTs[4-28]共计2384例患者比较了两组有效率的情况。各项研究结果之间同质性较好（P=0.35，I2=8%），固定效应模型分析结果显示，与对照组相比，甘草泻心汤组有效率优于对照组有效率，对比后差异具有统计学意义（OR=4.90，95%CI[3.84～6.27]，P<0.00001），如图1所示。 2.3.2 发表偏倚评估 漏斗图显示，漏斗图中线左右两侧分布研究基本对称，这表示研究所纳入RCTs存在较小的发表偏倚。如图2所示。
2.3.3 复发率 共纳入6项RCTs[10，12，16，18，20-21]共计661例患者比较了两组复发率的情况。各项研究结果之间同质性较好（P=0.85，I2=0%），固定效应模型分析结果显示，与对照组相比，甘草泻心汤组复发率优于对照组复发率，差异具有统计学意义（OR=0.25，95%CI[0.17～0.35]，P<0.00001）。如图3所示。
2.3.4 不良反应 共纳入4项RCTs[10，19，22，24]共计465例，比较了两组不良反应的情况，在治疗和随访期间服药耐受性良好，均未有不良反应的发生的报道。
3 讨论
目前，复发性口腔溃疡的发病机制尚未明确，西医治疗长期效果并不理想。中医学中本病多因食辛辣、生冷、肥腻之品，化生湿浊，损及中阳，聚于脾脏，蕴结湿热，上承于口而发病。脾胃虚弱则是内在基础，寒热错杂是核心证候。甘草泻心汤中以重用甘草为君药，补中缓急，使胃得虚补，急利得缓;伍黄芩、黄连，泻火解毒;伍半夏燥湿化痰;伍干姜温中祛寒，健运中焦，寒热并消;伍大枣补益中气，诸药合用，标本兼顾。现代药理研究[29]证实，甘草具有抗炎、调节免疫、抗氧化能力，促进溃疡面愈合作用;黄芩、黄连具有抗炎、抗菌、抗血栓及镇痛作用[30];干姜有镇痛、抗炎、抗溃疡作用[31];党参可增强抗溃疡、增强机体免疫功能[32]。
本研究对甘草泻心汤治疗ROU进行系统评价，结果表明，甘草泻心汤加味单用或联合西药治疗ROU的有效率、复发率均优于对照组，且用药安全。然而，本研究也存在纳入文献的质量较低、均为单中心研究、样本量较小、随机方法不明确等系列问题。因此，今后仍需进行更多设计合理、执行严格的大样本、多中心的随机对照试验提供更多的循证医学依据。
参考文献
[1]马金昀，徐玲霞，杨月，等.复发性口腔溃疡症状积分与炎性细胞因子的相关性及加味黄连甘草汤的治疗作用[J].上海中医药大学学报，2017，31（1）：18-23.
[2]刘宁宁，李合国.李合国从寒热错杂论治复发性口腔溃疡经验[J].中国民间疗法，2020，28（1）：29-30.
[3]逯莉，介磊，顿宝生.温胆汤加减治疗卒中后抑郁的Meta分析[J].中医药导报，2020，26（12）：139-143.
[4]万庆.复发性口腔溃疡应用甘草泻心汤加味配合西药治疗的效果观察[J].中医临床研究，2016，8（7）：95-96.
[5]乔新梅，赵金岭.甘草泻心汤治疗复发性口腔溃疡临床体会[J].中国中医急症，2009，18（10）：1711.
[6]刘冬厚，郑传彬，张思容，等.加减甘草泻心汤治疗复发性口腔溃疡临床研究[J].陕西中医药大学学报，2019，42（4）：110-113.
[7]吕银鹏，刘莉，孙博.甘草泻心汤治疗复发性口腔溃疡92例[J].河南中医，2015，35（7）：1487-1488.
[8]周小军，卫金歧，鲁红云，等.甘草泻心汤治疗复发性口腔溃疡的临床疗效[J].中国实用医药，2010，5（7）：8-9.
[9]周文兰.甘草泻心汤治疗复发性口腔溃疡的临床观察[J].西南国防医药，2004，14（6）：635-636.
[10]夏东芳.甘草泻心汤配合西药治疗复发性口腔溃疡临床研究[J].新中医，2019，51（12）：49-51.
[11]张勤敏，蒋黎云.甘草泻心汤加味治疗复发性口腔溃疡32例[J].河南中医，2015，35（12）：2894-2895.
[12]敖铁锋，李志明.加味甘草泻心汤治疗复发性口腔溃疡长期疗效观察[J].中国临床医生杂志，2016，44（3）：98-100.
[13]李延风.甘草泻心汤治疗复发性阿弗他溃疡60例疗效观察[J].实用中医内科杂志，2010，24（4）：86.
[14]柴巧学.甘草泻心汤加减治疗口腔溃疡临床观察[J].中医临床研究，2015，7（9）：69-70.
[15]梁璐.加味甘草泻心汤联合康复新液治疗口腔溃疡疗效分析[J].深圳中西医结合杂志，2019，29（1）：58-59.
[16]王念平，殷莉.甘草泻心汤加减治疗复发性口腔溃疡108例[J].河南中医，2016，36（6）：962-964.
[17]王艳丽，梁宏正.甘草泻心汤治疗岭南地区复发性口腔溃疡32例临床观察[J].中国民族民间医药杂志，2019，28（4）：94-97.
[18]王金凤，刘英.甘草泻心汤化裁治疗复发性口腔潰疡30例临床研究[J].江苏中医药，2013（4）：29-30.
[19]王金秀，王秀珍，牛红儒.加味甘草泻心汤配合含漱液治疗复发性口腔溃疡90例观察[J].实用中医药杂志，2015（4）：305-305.
[20]程美萍.甘草泻心汤联合地塞米松粘贴片治疗复发性口腔溃疡疗效观察[J].新中医，2015，47（4）：209-210.
[21]耿华.口腔溃疡运用加味甘草泻心汤治疗的效果分析[J].中医临床研究，2019，11（9）：100-101.
[22]谢丹丹，彭新，张小丽，等.甘草泻心汤联合维生素B12对复发性口腔溃疡患儿T淋巴细胞亚群、溃疡面积及口腔菌群的影响[J].中国实验方剂学杂志，2019，25（20）：88-93.
[23]赵中合.思密达合甘草泻心汤治疗复发性口疮84例[J].甘肃医药，2015，34（3）：226-228.
[24]邓旭霞，吕翔.加味甘草泻心汤治疗口腔溃疡48例[J].河南中医，2016，36（12）：2063-2065.
[25]韩金友，王成果.甘草泻心汤治疗固定正畸性口腔溃疡30例观察[J].医药前沿，2015（16）：318-319.
[26]高艳平.甘草泻心汤治疗复发性口腔溃疡疗效观察[J].临床合理用药杂志，2014（17）：44-45.
[27]黄子正，龚容，涂立峰，等.甘草泻心汤加减治疗口腔溃疡33例临床观察[J].中国临床医生，2013（8）：46-47.
[28]刘晓慧，崔庆超，魏雅楠，等.加味甘草泻心汤联合康复新液治疗口腔溃疡的疗效分析[J].当代医药论丛，2020，18（8）：187.
[29]张玉龙，王梦月，杨静玉，等.炙甘草化学成分及药理作用研究进展[J].上海中医药大学学报，2015，29（3）：99-102.
[30]胡淑平，王怡，于平野，等.黄连解毒汤主要成分的体外抗炎作用研究[J].中国现代应用药学，2014，31（10）：1171-1174.
[31]任向军，叶蜀晖.治疗复发性口腔溃疡的临床经验[J].中国民间疗法，2018，26（8）：57-59.
[32]樊长征，洪巧瑜.党参对人体各系统作用的现代药理研究进展[J].中国医药导报，2016，13（10）：39-43.
（收稿日期：2020-12-25 编辑：陶希睿）