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【摘 要】目的：探讨口服锌制剂对婴幼儿手足口病的治疗效果。方法：206例门诊治疗手足口病患儿随机分为补锌治疗组作为观察组（104例）及常规治疗组作为对照组（102例）。两组治疗前均采血样，用火焰原子吸收分光光度技术检测血清锌元素，用免疫比浊法检测血清免疫球蛋白IgA、IgG、IgM水平。随后均采用相同的综合治疗方案，在此基础上，补锌治疗组加服葡萄糖酸锌片口服治疗14天。观察两组治疗过程中，发热持续时间和手、足、口腔疱疹的消退时间；补锌治疗2周后再留取静脉血血样检测两组血清免疫球蛋白IgA、IgG、IgM及血清锌离子水平。 结果：补锌治疗组发热时间、疱疹持续时间均短于常规治疗组 （P<0.05）。同时血清锌离子、IgG、IgA水平高于常规治疗组（P<0.05）。结论： 口服锌制剂辅助治疗婴幼儿手足口病有显著疗效，可能与锌通过某种机制调节机体免疫功能有关。
【关键词】锌制剂；手足口病；治疗；婴幼儿
【中图分类号】R197 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2019）01-0115-02
手 足 口 病（hand-foot and mouth disease， HFMD）是由肠 道 病 毒（Enterovirus，EV）感染引起的儿童常见传染病。严重时可引起脑干脑炎、急性神经源性肺水肿等严重并发症，甚至危及患儿生命[1]。我国各地全年均有发生，近年报告病死率居法定丙类传染病首位[2]。然而，针对手足口病的治疗，目前尚无特效抗肠道病毒药物。锌是人体必需的微量元素之一。人体内的锌不仅对维持上皮细胞完整性有重要作用，还能通过多种途径影响机体的免疫功能。早在2004年，世界卫生组织和联合国国际儿童救援基金会建议给予锌制劑辅助治疗肠道病毒感染的急性腹泻病[3]。近年来，有研究证实，手足口病患儿血清锌、钙、铁、镁水平均显著低于正常儿童血清锌、钙、铁、镁水平，同时患儿血清IgA、IgG水平均显著降低[4]。本研究对临床确诊手足口病患儿在常规治疗的基础上补充锌制剂，观察补锌治疗的意义。
1 资料与方法
1.1研究对象及分组 选取2016年1月至2017年12月在平凉市人民医院诊治的手足口病患儿206例（男104例，女102例）为研究对象。所有患儿均符合国家卫生部所制定的手足口病诊疗指南（2010 年）的诊断标准[5]，并排除先天性心脏病、遗传代谢性疾病、免疫系统疾病及近期使用过调节免疫类药物等的儿童。用随机数字法分为观察组（补锌治疗组104例）和对照组（常规治疗组102例）。两组儿童在性别和年龄等一般情况方面差异均无统计学意义（P均> 0.05），具有可比性。
1.2 方法 观察指标：所有研究对象采血前均经家属同意，采空腹静脉血1mL，置于装有专用稀释液的离心管内液面下4mm 轻轻摇匀，缓慢排出血液，吸取清澈稀释液20ul左右再排出，重复1、2次操作，用火焰原子吸收分光光度技术测定血清锌离子并记录；静脉血2ml离心后用免疫比浊法检测血清免疫球蛋白IgA、 IgG、IgM水平。随后对照组予常规治疗（蒲地蓝口服液1岁以下3ml/次，1-3岁 5ml/次，3岁以上10ml/次，bid；维生素C 0.1，bid；复合维生素B 1片 bid，口服；体温>38.5℃予布洛芬10mg/kg口服降温）；观察组在上述常规治疗基础上给予葡萄糖酸锌片（海南有限公司生产，含锌元素10mg/片），按照 WHO和美国国家儿童基金委员会在腹泻治疗中推荐使用锌元素20mg/d（6个月以下者10mg/d），每天早晚各1次，连续治疗14 d。 于饭 前1～2 h服用。观察指标：观察两组患儿发热持续时间及手、足、口腔粘膜疱疹消退时间。治疗2周后，再次采静脉血检测两组患儿血微量元素锌、免疫球蛋白水平。
1.3 统计学处理 采用SPSS 22.0软件进行统计分析。两组研究对象的微量元素锌及血清免疫球蛋白含量为计量资料且呈正态分布，以±s表示，两组间比较采用t检 验；一般临床资料为计数资料，统计分析采用χ检 验。以P<0.05为差异具有统计学意义。
2 结果
2.1两组研究对象的一般临床资料
观察组104例手足口病患儿中，男54 例，女50例，男女比例为54/50，以1～3岁患儿为主，占75%（78/104）；对照组102例患儿， 男50例，女52例，男女比例为50/52，以1～3岁患儿为主，占72.5%（74/102）。两组患儿一般临床资料：观察组年龄20.08±7.76月，对照组20.67±8.2月，体重观察组11.7±1.73kg，对照组11.26±1.92，两组差异均无统计学意义（t=0.53和1.73，P均>0.05），两组具有可比性。
2.2 两组研究对象发热持续时间及手足、口腔疱疹持续时间比较
观察组与对照组研究对象发热持续时间（包含就诊前发热时间）及手足、口腔疱疹持续时间比较。观察组患儿平均发热时间5.20±2.38，和疱疹持续时间75.72±23.99均小于对照组11.63±4.86和109.53±30.46，t=24.17，P均<0.05。
2.3两组研究对象血清微量元素锌含量比较
观察组与对照组研究对象血液微量元素锌含量及比较：观察组和对照组治疗前血清锌离子水平差异无统计学意义（P>0.05）；治疗2周后，观察组血清锌元素含量103.31±20.07明显高于对照组85.43±19.47（P<0.01）。
2.4两组研究对象血清免疫球蛋白的含量比较
治疗前，观察组和对照组血清IgA、IgG、IgM水平差异均无统计学意义（P均>0.05）；治疗2周后，观察组患儿IgM为1.24±0.48， 对照组为1.14±0.35，差异无统计学意义；但观察组IgG治疗后为12.84±3.30，较对照组治疗后6.16±2.04明显升高；IgA呈现同样趋势，两组差异有统计学意义。（P均<0.001）。 3 讨 论
手足口病为儿童多发病、常见病，多见于婴幼儿。近年来在世界范围内多个国家和地区呈现出较大规模的流行，对婴幼儿健康造成危害。导致该病发生的肠道病毒种类较多，常见有肠道病毒A组71型（Human enterovirus 71，EV71）、柯萨奇病毒 A组（Coxsackievirus A，CV-A）、埃可病毒（ECHO）的部分血清型，其中以EV71最为常见[6]。
EV71感染后通过多种途径促使T细胞凋亡或抑制其增殖，从而引起机体固有免疫和细胞免疫功能缺失[7]。王洁等研究显示，肠道病毒EV71感染手足口病患儿IgA、IgG水平与对照组比较均降低，故认为肠道病毒EV71感染手足口病患儿存在体液免疫功能紊乱，且免疫水平与病情轻重相关[8]。本组研究显示，两组确诊手足口病患儿血清IgA、IgG、IgM均较正常参考值偏低，这与文献报道相一致。而手足口病患儿微量元素，尤其锌缺乏可直接导致细胞、体液免疫异常，影响机体对多种毒物等的清除，使感染中毒症状进一步加重[9-10]。一定范围内锌水平的降低， 其机制可能与锌参与各种蛋白的合成、促进病变细胞凋亡、保护细胞抵御病毒的侵袭有关。本组研究也发现，临床确诊手足口患儿血清抗体下降同时伴有锌元素的缺乏。
目前，尚无针对肠道病毒感染的特效药物。在抵抗病毒感染过程中，机体免疫系统发挥着重要的保护作用。国内也有学者发现， 轮状病毒肠炎患儿血锌明显低于正常儿童血锌水平， 在常规治疗的基础上佐以补锌对于提高RV肠炎的疗效有良好的作用[11-12]。大量研究证明锌是人体14种必需的元素之一，广泛分布在人体各个器官。体内有近300种酶的活性与锌有关。锌几乎参与了所有人体的正常生物活动，对于某些创伤的愈合过程，以及保持上皮粘膜完整性都起到重要作用。锌元素缺乏，增加小儿对感染的敏感性，使小儿很容易受到外界感染侵袭。Glaser等[13]发现给予锌螫合剂可抑制病毒的复制，可明显地保护细胞抵御病毒的侵袭。有研究认为，补充锌元素可以明显改善胸腺的生理功能，促进T细胞生产，从而增强人体免疫力[14]。锌元素还能够通过作用于的白细胞和吞噬细胞从而增加机体免疫能力。另外，在体内或体外给予适量锌元素可抑制吞噬细胞的吞噬活性和趋化性，抑制淋巴细胞的有丝分裂及对氧的摄取，阻止肥大细胞破裂并释放出组织胺等。这些过程均有利于机体免疫细胞对炎症反应的消除，从而提高自身免疫功能，促进疾病恢复[15]。本组研究中，确诊为手足口病患儿，补锌治疗组口腔黏膜、手、足疱疹持续时间较对照组明显缩短，可能与锌元素促进皮肤黏膜修复功能有关；同时，补锌治疗组，患儿发热时间缩短，补锌治疗2周后，检测观察组患儿血清IgG、IgA均较对照组升高，说明手足口病患儿补锌治疗起到了良好效果，其机制可能与锌制剂促进抗体IgA、IgG和成有关。这与盛晓阳[16]等的研究结果相一致。
综上所述，手足口病对5岁以下小儿危害较大，目前尚无特效治疗药物。本研究予葡萄糖酸锌口服液辅助治疗手足口病，取得良好效果。可能与锌元素以多种途径提升自身细胞免疫和体液免疫功能有关。
参考文献
[1]孙泉根， 夏劲松. 重症手足口病的预警指标研究[J]. 中国当代医药，2010，17（9）：157，161.
[2]中华人民共和国国家卫生健康委员会.手足口病诊疗指南（2018年版）[J].中华临床感染病杂志，2018，（3）：161-166. DOI：10. 3760/cma.j.issn. 1674-2397.2018.03.001.
[3]World Health Organization； UNICEF. Clinical management of acute diarrhoea-WHO/UNICEF Joint Statement[EB/OL].（May， 2004）.http：//www.who.int/maternal_child_adolescent/ documents/ who_fch_cah_04_7/en/
[4]付華，李静，陈海霞， 等.手足口病与微量元素和免疫球蛋白水平的相关性[J].中华实验和临床感染病杂志（电子版），2018，（1）：85-88. DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-1358.2018. 01.017.
[5]中华人民共和国卫生部. 手足口病的诊疗指南（2010年版）. 国际呼吸杂志，2010，30（24）：1473-1475.
[6]党双锁，邓慧玲，李亚萍，等.1381例手足口病患者的流行病学及临床特征分析[J/CD].中华实验和临床感染病杂志（电子版），2013，7（4）：505-508.
[7]谢广成，段招军.EV71的感染和抗病毒天然免疫应答[J].病毒 学报，2016，32（4）：501-508.
[8]王洁，陈东，赵昕峰， 等.E V 71型手足口患儿免疫相关指标变化水平分析[J].中华医院感染学杂志，2018，（14）：2197-2201. DOI：10.11816/cn.ni. 2017-180261.
[9]宋金辉， 臧爱华. 吉林省2012-2016年手足口病流行特征分析[J]. 世界最新医学信息文摘，2017，17（93）：213-217
[10]赖华基.韶关地区手足口病患儿的血清微量元素水平[J].中国实用医药，2014，（9）：29-30.
[11]康春华，丘小汕，华莉， 等.轮状病毒肠炎患儿血锌水平变化及补锌治疗效果[J].实用儿科临床杂志，2008，（10）：765-766，770. DOI：10.3969/j. issn.1003-515X.2008.10.016.
[12]左银花，余道兵.轮状病毒肠炎患儿血锌水平变化及补锌治疗效果[J].现代诊断与治疗，2016，（14）：2663-2664.
[13]Glaser W， Triendl A， Skern T. The processing of eIF4GI by human rhinovirus type 2 2A（pro）： relationship to self-cleavage and role of zinc. J Virol 2003； 77： 5021-5025 [PMID： 12663811]
[14]易萍，廖清奎.中国7个月至7岁儿童铁缺乏症流行病学的调查研究[J].中国儿科杂志，2004，42（12）：886-890.
[15]申燕. 儿童反复呼吸道感染与血微量元素含量的相 关性分析[J]. 国际检验医学杂志，2012，32 （ 4） ： 1705 - 1706.
[16]盛晓阳，薛敏波，沈理笑， 等.小剂量补充锌剂对学龄前儿童血清锌水平及细胞免疫功能的影响[J].临床儿科杂志，2002，（4）：221-223. DOI：10.3969/j.issn.1000-3606.2002.04.013.
通讯作者：
王成有，平凉市人民医院儿科 主治医师
【关键词】锌制剂；手足口病；治疗；婴幼儿
【中图分类号】R197 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2019）01-0115-02
手 足 口 病（hand-foot and mouth disease， HFMD）是由肠 道 病 毒（Enterovirus，EV）感染引起的儿童常见传染病。严重时可引起脑干脑炎、急性神经源性肺水肿等严重并发症，甚至危及患儿生命[1]。我国各地全年均有发生，近年报告病死率居法定丙类传染病首位[2]。然而，针对手足口病的治疗，目前尚无特效抗肠道病毒药物。锌是人体必需的微量元素之一。人体内的锌不仅对维持上皮细胞完整性有重要作用，还能通过多种途径影响机体的免疫功能。早在2004年，世界卫生组织和联合国国际儿童救援基金会建议给予锌制劑辅助治疗肠道病毒感染的急性腹泻病[3]。近年来，有研究证实，手足口病患儿血清锌、钙、铁、镁水平均显著低于正常儿童血清锌、钙、铁、镁水平，同时患儿血清IgA、IgG水平均显著降低[4]。本研究对临床确诊手足口病患儿在常规治疗的基础上补充锌制剂，观察补锌治疗的意义。
1 资料与方法
1.1研究对象及分组 选取2016年1月至2017年12月在平凉市人民医院诊治的手足口病患儿206例（男104例，女102例）为研究对象。所有患儿均符合国家卫生部所制定的手足口病诊疗指南（2010 年）的诊断标准[5]，并排除先天性心脏病、遗传代谢性疾病、免疫系统疾病及近期使用过调节免疫类药物等的儿童。用随机数字法分为观察组（补锌治疗组104例）和对照组（常规治疗组102例）。两组儿童在性别和年龄等一般情况方面差异均无统计学意义（P均> 0.05），具有可比性。
1.2 方法 观察指标：所有研究对象采血前均经家属同意，采空腹静脉血1mL，置于装有专用稀释液的离心管内液面下4mm 轻轻摇匀，缓慢排出血液，吸取清澈稀释液20ul左右再排出，重复1、2次操作，用火焰原子吸收分光光度技术测定血清锌离子并记录；静脉血2ml离心后用免疫比浊法检测血清免疫球蛋白IgA、 IgG、IgM水平。随后对照组予常规治疗（蒲地蓝口服液1岁以下3ml/次，1-3岁 5ml/次，3岁以上10ml/次，bid；维生素C 0.1，bid；复合维生素B 1片 bid，口服；体温>38.5℃予布洛芬10mg/kg口服降温）；观察组在上述常规治疗基础上给予葡萄糖酸锌片（海南有限公司生产，含锌元素10mg/片），按照 WHO和美国国家儿童基金委员会在腹泻治疗中推荐使用锌元素20mg/d（6个月以下者10mg/d），每天早晚各1次，连续治疗14 d。 于饭 前1～2 h服用。观察指标：观察两组患儿发热持续时间及手、足、口腔粘膜疱疹消退时间。治疗2周后，再次采静脉血检测两组患儿血微量元素锌、免疫球蛋白水平。
1.3 统计学处理 采用SPSS 22.0软件进行统计分析。两组研究对象的微量元素锌及血清免疫球蛋白含量为计量资料且呈正态分布，以±s表示，两组间比较采用t检 验；一般临床资料为计数资料，统计分析采用χ检 验。以P<0.05为差异具有统计学意义。
2 结果
2.1两组研究对象的一般临床资料
观察组104例手足口病患儿中，男54 例，女50例，男女比例为54/50，以1～3岁患儿为主，占75%（78/104）；对照组102例患儿， 男50例，女52例，男女比例为50/52，以1～3岁患儿为主，占72.5%（74/102）。两组患儿一般临床资料：观察组年龄20.08±7.76月，对照组20.67±8.2月，体重观察组11.7±1.73kg，对照组11.26±1.92，两组差异均无统计学意义（t=0.53和1.73，P均>0.05），两组具有可比性。
2.2 两组研究对象发热持续时间及手足、口腔疱疹持续时间比较
观察组与对照组研究对象发热持续时间（包含就诊前发热时间）及手足、口腔疱疹持续时间比较。观察组患儿平均发热时间5.20±2.38，和疱疹持续时间75.72±23.99均小于对照组11.63±4.86和109.53±30.46，t=24.17，P均<0.05。
2.3两组研究对象血清微量元素锌含量比较
观察组与对照组研究对象血液微量元素锌含量及比较：观察组和对照组治疗前血清锌离子水平差异无统计学意义（P>0.05）；治疗2周后，观察组血清锌元素含量103.31±20.07明显高于对照组85.43±19.47（P<0.01）。
2.4两组研究对象血清免疫球蛋白的含量比较
治疗前，观察组和对照组血清IgA、IgG、IgM水平差异均无统计学意义（P均>0.05）；治疗2周后，观察组患儿IgM为1.24±0.48， 对照组为1.14±0.35，差异无统计学意义；但观察组IgG治疗后为12.84±3.30，较对照组治疗后6.16±2.04明显升高；IgA呈现同样趋势，两组差异有统计学意义。（P均<0.001）。 3 讨 论
手足口病为儿童多发病、常见病，多见于婴幼儿。近年来在世界范围内多个国家和地区呈现出较大规模的流行，对婴幼儿健康造成危害。导致该病发生的肠道病毒种类较多，常见有肠道病毒A组71型（Human enterovirus 71，EV71）、柯萨奇病毒 A组（Coxsackievirus A，CV-A）、埃可病毒（ECHO）的部分血清型，其中以EV71最为常见[6]。
EV71感染后通过多种途径促使T细胞凋亡或抑制其增殖，从而引起机体固有免疫和细胞免疫功能缺失[7]。王洁等研究显示，肠道病毒EV71感染手足口病患儿IgA、IgG水平与对照组比较均降低，故认为肠道病毒EV71感染手足口病患儿存在体液免疫功能紊乱，且免疫水平与病情轻重相关[8]。本组研究显示，两组确诊手足口病患儿血清IgA、IgG、IgM均较正常参考值偏低，这与文献报道相一致。而手足口病患儿微量元素，尤其锌缺乏可直接导致细胞、体液免疫异常，影响机体对多种毒物等的清除，使感染中毒症状进一步加重[9-10]。一定范围内锌水平的降低， 其机制可能与锌参与各种蛋白的合成、促进病变细胞凋亡、保护细胞抵御病毒的侵袭有关。本组研究也发现，临床确诊手足口患儿血清抗体下降同时伴有锌元素的缺乏。
目前，尚无针对肠道病毒感染的特效药物。在抵抗病毒感染过程中，机体免疫系统发挥着重要的保护作用。国内也有学者发现， 轮状病毒肠炎患儿血锌明显低于正常儿童血锌水平， 在常规治疗的基础上佐以补锌对于提高RV肠炎的疗效有良好的作用[11-12]。大量研究证明锌是人体14种必需的元素之一，广泛分布在人体各个器官。体内有近300种酶的活性与锌有关。锌几乎参与了所有人体的正常生物活动，对于某些创伤的愈合过程，以及保持上皮粘膜完整性都起到重要作用。锌元素缺乏，增加小儿对感染的敏感性，使小儿很容易受到外界感染侵袭。Glaser等[13]发现给予锌螫合剂可抑制病毒的复制，可明显地保护细胞抵御病毒的侵袭。有研究认为，补充锌元素可以明显改善胸腺的生理功能，促进T细胞生产，从而增强人体免疫力[14]。锌元素还能够通过作用于的白细胞和吞噬细胞从而增加机体免疫能力。另外，在体内或体外给予适量锌元素可抑制吞噬细胞的吞噬活性和趋化性，抑制淋巴细胞的有丝分裂及对氧的摄取，阻止肥大细胞破裂并释放出组织胺等。这些过程均有利于机体免疫细胞对炎症反应的消除，从而提高自身免疫功能，促进疾病恢复[15]。本组研究中，确诊为手足口病患儿，补锌治疗组口腔黏膜、手、足疱疹持续时间较对照组明显缩短，可能与锌元素促进皮肤黏膜修复功能有关；同时，补锌治疗组，患儿发热时间缩短，补锌治疗2周后，检测观察组患儿血清IgG、IgA均较对照组升高，说明手足口病患儿补锌治疗起到了良好效果，其机制可能与锌制剂促进抗体IgA、IgG和成有关。这与盛晓阳[16]等的研究结果相一致。
综上所述，手足口病对5岁以下小儿危害较大，目前尚无特效治疗药物。本研究予葡萄糖酸锌口服液辅助治疗手足口病，取得良好效果。可能与锌元素以多种途径提升自身细胞免疫和体液免疫功能有关。
参考文献
[1]孙泉根， 夏劲松. 重症手足口病的预警指标研究[J]. 中国当代医药，2010，17（9）：157，161.
[2]中华人民共和国国家卫生健康委员会.手足口病诊疗指南（2018年版）[J].中华临床感染病杂志，2018，（3）：161-166. DOI：10. 3760/cma.j.issn. 1674-2397.2018.03.001.
[3]World Health Organization； UNICEF. Clinical management of acute diarrhoea-WHO/UNICEF Joint Statement[EB/OL].（May， 2004）.http：//www.who.int/maternal_child_adolescent/ documents/ who_fch_cah_04_7/en/
[4]付華，李静，陈海霞， 等.手足口病与微量元素和免疫球蛋白水平的相关性[J].中华实验和临床感染病杂志（电子版），2018，（1）：85-88. DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-1358.2018. 01.017.
[5]中华人民共和国卫生部. 手足口病的诊疗指南（2010年版）. 国际呼吸杂志，2010，30（24）：1473-1475.
[6]党双锁，邓慧玲，李亚萍，等.1381例手足口病患者的流行病学及临床特征分析[J/CD].中华实验和临床感染病杂志（电子版），2013，7（4）：505-508.
[7]谢广成，段招军.EV71的感染和抗病毒天然免疫应答[J].病毒 学报，2016，32（4）：501-508.
[8]王洁，陈东，赵昕峰， 等.E V 71型手足口患儿免疫相关指标变化水平分析[J].中华医院感染学杂志，2018，（14）：2197-2201. DOI：10.11816/cn.ni. 2017-180261.
[9]宋金辉， 臧爱华. 吉林省2012-2016年手足口病流行特征分析[J]. 世界最新医学信息文摘，2017，17（93）：213-217
[10]赖华基.韶关地区手足口病患儿的血清微量元素水平[J].中国实用医药，2014，（9）：29-30.
[11]康春华，丘小汕，华莉， 等.轮状病毒肠炎患儿血锌水平变化及补锌治疗效果[J].实用儿科临床杂志，2008，（10）：765-766，770. DOI：10.3969/j. issn.1003-515X.2008.10.016.
[12]左银花，余道兵.轮状病毒肠炎患儿血锌水平变化及补锌治疗效果[J].现代诊断与治疗，2016，（14）：2663-2664.
[13]Glaser W， Triendl A， Skern T. The processing of eIF4GI by human rhinovirus type 2 2A（pro）： relationship to self-cleavage and role of zinc. J Virol 2003； 77： 5021-5025 [PMID： 12663811]
[14]易萍，廖清奎.中国7个月至7岁儿童铁缺乏症流行病学的调查研究[J].中国儿科杂志，2004，42（12）：886-890.
[15]申燕. 儿童反复呼吸道感染与血微量元素含量的相 关性分析[J]. 国际检验医学杂志，2012，32 （ 4） ： 1705 - 1706.
[16]盛晓阳，薛敏波，沈理笑， 等.小剂量补充锌剂对学龄前儿童血清锌水平及细胞免疫功能的影响[J].临床儿科杂志，2002，（4）：221-223. DOI：10.3969/j.issn.1000-3606.2002.04.013.
通讯作者：
王成有，平凉市人民医院儿科 主治医师